por Shelly Fan
La biología sintética es como una versión de Minecraft que cambia la realidad. En lugar de bloques digitales, la biología sintética reajusta los componentes básicos de la vida (ADN, proteínas, circuitos bioquímicos) para reconfigurar organismos vivos o incluso construir otros completamente nuevos. En teoría, el cielo es el límite para reescribir la vida: carne cultivada en laboratorio que sabe como la cosa real con mucho menos impacto en nuestro medio ambiente. Células de levadura que bombean medicamentos que salvan vidas. Biocombustible reciclable.
Pero hay una trampa: para llegar allí, primero debemos ser capaces de predecir cómo el cambio de un gen o una proteína finalmente cambia una célula.
Es un problema difícil. Una célula humana porta más de 20.000 genes, cada uno de los cuales puede activarse, desactivarse o modificarse en los niveles de expresión. Hasta ahora, los biólogos sintéticos han adoptado el enfoque de prueba y error. Parte de la razón es que los circuitos biológicos de la vida son increíblemente difíciles de descifrar. Los cambios en un gen o proteína pueden desencadenar un tipo de repercusión de tipo “efecto mariposa” que se propaga de manera impredecible a través de la célula. En lugar de hacer que la levadura bombee insulina, por ejemplo, la célula podría producir una versión bastarda que no funciona, o simplemente morir.
El diseño de nuevos circuitos biológicos lleva tiempo, mucho.
Pero tal vez haya otra forma. Este mes, un equipo del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley del Departamento de Energía, dirigido por el Dr. Héctor García Martín, sugirió que podría no ser necesario desentrañar meticulosamente la danza molecular dentro de una célula para poder manipularla. En cambio, el equipo aprovechó el poder del aprendizaje automático y demostró que, incluso con un conjunto de datos limitado, la IA pudo predecir cómo los cambios en los genes de una célula pueden afectar su bioquímica y comportamiento.
Además, el algoritmo también podría hacer recomendaciones sobre cómo mejorar aún más el próximo ciclo de bioingeniería mediante simulaciones. El programa proporciona predicciones sobre la probabilidad de que un cambio genético adicional conduzca a un objetivo de proyecto sin-bio, por ejemplo, hacer Indian Pale Ales (IPA) con lúpulo pero sin lúpulos reales en la mezcla.
“Las posibilidades son revolucionarias”, dijo Martin. “En este momento, la bioingeniería es un proceso muy lento. Se necesitaron 150 años-persona para crear artemisinina, un fármaco antipalúdico. Si puede crear nuevas células según las especificaciones en un par de semanas o meses en lugar de años, realmente podría revolucionar lo que puede hacer con la bioingeniería ”.
Límites al poder
De manera similar a la edición del genoma de la línea germinal en humanos e IA, la biología sintética tiene el poder de cambiar el mundo. Syn-bio, considerada una de las “ Diez tecnologías emergentes principales ” por el Foro Económico Mundial en 2016, incluye muchas ramas de investigación: eliminar todos los mosquitos con impulsores genéticos o diseñar microbiomas para la agricultura para reemplazar los fertilizantes que dañan el medio ambiente. Sin embargo, la ingeniería metabólica es su hijo de oro actual.
Todo lo vivo requiere metabolismo. El concepto en ciencia es un poco diferente al de la lengua vernácula cotidiana. Si piensa en la célula como una instalación de fabricación de automóviles, y cada componente celular como materia prima, entonces el “metabolismo” es el proceso de hacer un automóvil a partir de estas materias primas, pero a escala celular. Ajustar el proceso de fabricación, como sucedió durante Covid-19, puede convertir un fabricante de automóviles en uno que fabrica ventiladores sin alterar fundamentalmente la fábrica. En esencia, la biología sintética hace lo mismo. Modifica una célula para que su producción normal ahora se dirija a otra cosa: una levadura que no tiene el concepto de azúcar en sangre ahora puede bombear insulina.
Sin embargo, debido a su complejidad, reprogramar una celda es mucho más difícil que reescribir el código del software. Aquí es donde la IA puede ayudar. “El aprendizaje automático surge como una herramienta eficaz para predecir el comportamiento del sistema biológico”, dijo el equipo.
En lugar de caracterizar completamente cómo funcionan juntos los circuitos moleculares, el aprendizaje automático puede extraer tendencias de datos experimentales y, a su vez, proporcionar predicciones sobre cómo un ajuste de biología sintética cambia una célula. Mejor aún, puede hacerlo incluso sin comprender completamente lo que está sucediendo en el suelo, un poco similar a predecir las tendencias climáticas del día a día, aunque todavía estamos relativamente ciegos a sus fuerzas subyacentes.
Conoce ART
Para acelerar syn-bio, el equipo diseñó un algoritmo llamado ART: Herramienta de recomendación automatizada.
De manera similar a las previsiones meteorológicas, el algoritmo se basa en las probabilidades. En esencia, se encuentra un enfoque bayesiano, que se usa comúnmente en el aprendizaje automático para hacer predicciones sobre el futuro basadas en cosas que ya ha aprendido. Los algoritmos de aprendizaje automático, especialmente el aprendizaje profundo, generalmente requieren miles o más ejemplos de entrenamiento. Sin embargo, estos conjuntos de datos son muy raros en biología sintética. El equipo ajustó ART para que aprenda bien en un número reducido de instancias de capacitación y, de manera similar a la biología, opere en base a incertidumbres.
Para entrenar ART, el equipo alimentó los datos del algoritmo de proteómica, es decir, un censo de todas las proteínas en una célula, para construir un modelo probabilístico que luego pueda predecir cómo los cambios en esas proteínas alteran la línea de producción. Volviendo a la analogía de la fábrica de automóviles, ART escupe conjeturas fundamentadas sobre cómo reajustar las entradas cambia la cantidad de automóviles que produce la fábrica. Aquí, los “coches” son los productos biológicos que los científicos quieren diseñar.
“Con un modelo predictivo a mano, ART puede proporcionar un conjunto de recomendaciones que se espera produzcan los resultados deseados”, dijo el equipo. Por ejemplo, el ART puede predecir cómo aumentar la producción de los bioquímicos deseados (medicamentos, biocombustibles) o eliminar los químicos no deseados, como las biotoxinas. Además, también puede predecir los niveles de un bioquímico, por ejemplo, lúpulo, de modo que el resultado sea una cerveza agradable.
El equipo puso a ART a través del timbre con cinco pruebas, que van desde un conjunto de datos de “juguete” simulado hasta entradas del mundo real. Por ejemplo, en una prueba se utilizó ART para optimizar la producción de biocombustible neutro en carbono con células vivas. Utilizando datos previos de 27 vías biológicas diferentes que producen un puñado de biocombustibles químicos diferentes, el equipo entrenó a ART para predecir una vía sintética que no solo es eficiente sino también automática, lo que hace posible aumentar potencialmente la producción.
Lo que es especialmente interesante es esto: aunque las predicciones de ART para cualquier combustible químico dado no eran muy precisas, en conjunto apuntaban hacia “la dirección correcta” para mejorar la producción. De alguna manera, ART había aprendido “la esencia” del secreto de la fabricación de biocombustibles. En otras palabras, aún podemos optimizar la biología sintética incluso sin conocer los mecanismos subyacentes exactos, una especie de vudú antes inimaginable hasta el aprendizaje automático.
El equipo también aprovechó ART para mejorar la hora feliz: elaboración de cerveza de lúpulo sin lúpulo. Aquí, la levadura de bioingeniería “programada” con la capacidad de elaborar etanol (alcohol) se modifica para sintetizar también sustancias químicas que producen un sabor “lúpulo”. Aunque a muchas personas les gusta el lúpulo en la cerveza, dijo el equipo, cultivar lúpulos reales requiere enormes cantidades de agua y energía, lo que hace que el sabor sea muy variable entre cultivos.
Aquí, ART también hizo su magia. El algoritmo aprendió qué vías biológicas sintéticas producen sustancias químicas similares al lúpulo en la levadura, lo que incluye modificar los niveles de cuatro proteínas. De manera similar a un chef experimentado, ART pudo predecir el nivel de lúpulo, dictado por el nivel de expresión de todas esas proteínas, para preparar una Pale Ale perfecta. Otro conjunto de datos de entrenamiento, la programación de células para producir triptófano, un componente proteico, permitió que ART detectara la interacción entre cinco genes diferentes. ART escaneó cerca de 8.000 combinaciones de vías bioquímicas para producir triptófano y recomendó, basándose en las probabilidades, una forma de duplicar la producción de la sustancia química.
Agregar el aprendizaje automático puede ser el combustible que necesita la biología sintética para dominar aún más la vida misma.
“Esta es una clara demostración de que la bioingeniería dirigida por el aprendizaje automático es factible y disruptiva si es escalable. Lo hicimos para cinco genes, pero creemos que podría hacerse para el genoma completo ”, dijo García Martín. “Esto es solo el comienzo … Si pudiéramos automatizar la ingeniería metabólica, podríamos luchar por objetivos más audaces”.
Crédito de la imagen: Ernesto Rodríguez de Pixabay
