Coronavirus

Los ensayos actuales no están diseñados para responderlo. El mundo ha apostado mucho por las vacunas como solución a la pandemia, pero los ensayos no se centran en responder a las preguntas que muchos podrían asumir.


Autor: Peter Doshi | Fuente: BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4037 | Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us

Coronavirus

A medida que los ensayos de fase III de las vacunas Covid-19 alcanzan sus inscripciones objetivo, los funcionarios han estado tratando de proyectar calma. El zar estadounidense del coronavirus Anthony Fauci y el liderazgo de la Administración de Alimentos y Medicamentos han ofrecido garantías públicas de que se seguirán los procedimientos establecidos. Solo se aprobará una vacuna “segura y eficaz”, dicen, y nueve fabricantes de vacunas emitieron una rara declaración conjunta comprometiéndose a no buscar prematuramente una revisión regulatoria.

Pero, ¿qué significará exactamente cuando una vacuna se declare “eficaz”?

Para el público, esto parece bastante obvio. “El objetivo principal de una vacuna Covid-19 es evitar que las personas se enfermen gravemente y mueran”, dijo sin rodeos una transmisión de la Radio Pública Nacional.

Peter Hotez, decano de la Escuela Nacional de Medicina Tropical de la Facultad de Medicina Baylor en Houston, dijo: “Lo ideal es que una vacuna antiviral haga dos cosas. . . primero, reducir la probabilidad de enfermarse gravemente e ir al hospital, y dos, prevenir infecciones y, por lo tanto, interrumpir la transmisión de la enfermedad”.

Sin embargo, los ensayos de fase III actuales tampoco están configurados para demostrarlo. Ninguno de los ensayos actualmente en curso está diseñado para detectar una reducción en cualquier resultado grave como ingresos hospitalarios, uso de cuidados intensivos o muertes. Tampoco se están estudiando las vacunas para determinar si pueden interrumpir la transmisión del virus.

Evaluación de enfermedad leve, no grave

En una entrevista en septiembre, el editor en jefe de Medscape, Eric Topol, reflexionó sobre lo que se considera un “evento” registrado en los ensayos de vacunas. “No estamos hablando de una infección leve positiva por PCR [prueba de reacción en cadena de la polimerasa]. Tiene que ser una enfermedad de moderada a grave para calificar como un evento, ¿correcto? ” preguntó.

“Así es”, coincidió su invitado, Paul Offit, un vacunólogo que forma parte del comité asesor de la FDA que, en última instancia, puede recomendar las vacunas para obtener una licencia o autorización de uso de emergencia.

Pero eso no es correcto. En todos los ensayos de fase III en curso para los que se han publicado detalles, las infecciones confirmadas por laboratorio, incluso con síntomas leves, cumplen con la definición de criterio de valoración principal. En los ensayos de Pfizer y Moderna, por ejemplo, las personas con tos y pruebas de laboratorio positivas es en esos ensayos un evento cercano a su finalización. (Si el ensayo en curso de AstraZeneca en el Reino Unido está diseñado de manera similar a su ensayo en Estados Unidos “en pausa” para el cual la compañía ha publicado detalles, bastaría con tos y fiebre con prueba de PCR positiva).

Parte de la razón pueden ser los números. La enfermedad grave que requiere ingreso hospitalario, que ocurre solo en una pequeña fracción de los casos sintomáticos de Covid-19, es poco probable que ocurra en cantidades significativas en los ensayos. Los datos publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. a fines de abril informaron una tasa de hospitalización de casos sintomáticos del 3,4% en general, que varía del 1,7% en las personas de 0 a 49 años y del 4,5% en las de 50 a 64 años a un 7,4% en las de 65 y más.13 Debido a que la mayoría de las personas con Covid-19 sintomático experimentan sólo síntomas leves, incluso los ensayos con 30.000 pacientes o más revelarían relativamente pocos casos de enfermedad grave.

En los ensayos, los análisis finales de eficacia se planifican después de solo 150 a 160 “eventos”, es decir, una indicación positiva de Covid-19 sintomático, independientemente de la gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, hasta que los fabricantes de vacunas comenzaron a publicar sus protocolos de estudio a mediados de septiembre, los registros de ensayos y otra información pública hicieron poco para disipar la idea de que lo que los ensayos estaban evaluando era el Covid-19 severo. Moderna, por ejemplo, calificó las admisiones hospitalarias como un “criterio de valoración secundario clave” en declaraciones a los medios. Y un comunicado de prensa de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. reforzó esta impresión, afirmando que el ensayo de Moderna “tiene como objetivo estudiar si la vacuna puede prevenir enfermedades graves covid-19 ”y“ busca responder si la vacuna puede prevenir la muerte causada por covid-19”

Pero Tal Zaks, director médico de Moderna, dijo a The BMJ que el ensayo de la compañía carece de poder estadístico adecuado para evaluar esos resultados. “El ensayo no puede juzgar [las admisiones hospitalarias], basándose en lo que es un tamaño y una duración razonables para servir al bien público aquí”, dijo.

Los ingresos hospitalarios y las muertes por Covid-19 son simplemente demasiado infrecuentes en la población que se está estudiando para que una vacuna eficaz demuestre diferencias estadísticamente significativas en un ensayo de 30.000 personas.

Lo mismo ocurre con su capacidad para salvar vidas o prevenir la transmisión: los ensayos no están diseñados para averiguarlo.

Zaks dijo: “¿Me gustaría saber que esto previene la mortalidad? Seguro, porque creo que sí. Simplemente no creo que sea factible dentro del plazo [del ensayo]; demasiados morirían esperando los resultados antes de que nos diéramos cuenta”.

Detener la transmisión

¿Qué pasa con el segundo criterio de Hotez, interrumpir la transmisión del virus, que según algunos expertos debería ser la prueba más importante en los estudios de fase III?

“Nuestro ensayo no demostrará la prevención de la transmisión”, dijo Zaks, “porque para hacer eso hay que estudiar a las personas dos veces por semana durante períodos muy largos, y eso se vuelve insostenible desde el punto de vista operativo”.

En repetidas ocasiones enfatiza estas “realidades operativas” de ejecutar un ensayo de vacuna. “Cada diseño de prueba, especialmente la fase III, es siempre un acto de equilibrio entre diferentes necesidades”, dijo. “Si quisiera tener una respuesta sobre un criterio de valoración que ocurre con una frecuencia de un décimo o un quinto de la frecuencia del criterio de valoración principal, necesitaría un ensayo que sea 5 o 10 veces mayor o necesitaría un ensayo que es 5 o 10 veces más largo para recolectar esos eventos. Ninguno de estos, creo, es aceptable en la actual necesidad pública de saber rápidamente que una vacuna funciona “.

Zaks agregó: “Una prueba de 30.000 [participantes] ya es una prueba bastante grande. Si solicita una prueba de 300.000, entonces debe hablar con las personas que la pagan, porque ahora no está hablando de una prueba de $ 500 millones a $ 1 mil millones, sino de algo 10 veces mayor. Y creo que el dinero público y las capacidades operativas y las capacidades que tenemos se gastan correctamente, no apostando por una vacuna, sino, como está tratando de hacer Operation Warp Speed ​​[el plan de vacuna covid-19 del gobierno de EE. UU.],asegurándonos de que estamos para financiar varias vacunas en paralelo “.

Debatir puntos finales

Aún así, es justo decir que la mayoría del público en general asume que el objetivo de los ensayos actuales, además de probar la seguridad (recuadro 1), es ver si la vacuna puede prevenir malos resultados. “¿Cómo concilias eso?” El BMJ le preguntó a Zaks.

“Muy simple”, respondió. “Número uno, tenemos un mal resultado como punto final. Es la enfermedad del Covid-19 “. Moderna, al igual que Pfizer y Janssen, ha diseñado su estudio para detectar una reducción del riesgo relativo de al menos el 30% en los participantes que desarrollan Covid-19 confirmado en laboratorio, de acuerdo con la FDA y la guía internacional. 

Número dos, Zaks señaló las vacunas contra la influenza y dijo que protegen contra las enfermedades graves mejor que las leves. Para Moderna, es lo mismo para el Covid-19: si se demuestra que su vacuna reduce el Covid-19 sintomático, estará seguro de que también protege contra resultados graves.

Pero la verdad es que la ciencia está lejos de ser clara, incluso para las vacunas contra la influenza que se han utilizado durante décadas. Aunque los ensayos aleatorios han demostrado un efecto en la reducción del riesgo de influenza sintomática, tales ensayos nunca se han realizado en personas mayores que viven en la comunidad para ver si salvan vidas.

Solo se han realizado dos ensayos controlados con placebo en esta población, y ninguno fue diseñado para detectar diferencias en los ingresos hospitalarios o las muertes. Además, los aumentos drásticos en el uso de vacunas contra la influenza no se han asociado con una disminución de la mortalidad (recuadro 2).

Recuadro 1
Seguridad y efectos secundarios

La historia muestra muchos ejemplos de eventos adversos graves de las vacunas que se comercializan en períodos de enorme presión y expectativa. Hubo vacunas contra la polio contaminadas en 1955, casos de síndrome de Guillain-Barré en los receptores de vacunas contra la influenza en 1976 y narcolepsia relacionada con una marca de vacuna contra la influenza en 2009.1819

“Encontrar eventos adversos raros graves requerirá el estudio de decenas de miles de pacientes, pero este requisito no se cumplirá con la adopción temprana de un producto que no haya completado su evaluación de prueba completa”, dijeron recientemente los investigadores de políticas de medicamentos de Harvard, Jerry Avorn y Aaron Kesselheim. escribió en JAMA.20

Los ensayos de la vacuna Covid-19 están actualmente diseñados para tabular los resultados finales de eficacia una vez que entre 150 y 160 participantes del ensayo desarrollan Covid-19 sintomático, y la mayoría de los ensayos han especificado al menos un análisis intermedio que permite que los ensayos terminen con un aumento de datos aún menor.

Eric Topol de Medscape ha sido un fuerte crítico de los muchos análisis intermedios de los ensayos. “Estos números parecen totalmente fuera de línea con lo que se considerarían reglas de detención”, dice. “Quiero decir, estás hablando de administrar una vacuna con cualquiera de estos programas a decenas de millones de personas. ¿Y vas a basar eso en 100 eventos?”

Sigue existiendo una gran incertidumbre sobre cuánto tiempo se permitirá que se lleve a cabo un ensayo aleatorio de una vacuna. Si se declara la eficacia, una posibilidad es que se ofrezca la vacuna activa a los miles de voluntarios que recibieron un placebo de solución salina, poniendo fin al período de seguimiento aleatorizado. Tal movimiento tendría implicaciones de gran alcance para nuestra comprensión de los beneficios y daños de las vacunas, lo que haría incierto nuestro conocimiento de si las vacunas pueden reducir el riesgo de enfermedad Covid-19 grave y excluiría cualquier capacidad adicional para comparar eventos adversos en el experimento con el brazo placebo.“Será una decisión que tendremos que tomar en ese momento. No nos hemos comprometido de una manera u otra”, dijo Tal Zaks de Moderna a The BMJ.

“Será una decisión en la que también intervendrán la FDA y los NIH. Y probablemente será una decisión muy difícil, porque estará sopesando el beneficio para el público de continuar entendiendo la seguridad a largo plazo al mantener a las personas con placebo y la expectativa de que las personas que han recibido placebo sean cruzadas ahora que ha demostrado su eficacia”.
Recuadro 2
No inscribir suficientes personas mayores o minorías


Una vacuna que ha demostrado reducir el riesgo de enfermedad sintomática en una cierta proporción debería, podría pensar, reducir los resultados graves como las admisiones hospitalarias y las muertes en la misma proporción.

Peter Marks, un funcionario de la FDA responsable de las aprobaciones de vacunas, afirmó recientemente lo mismo sobre la vacunación contra la influenza, que “solo previene la influenza en aproximadamente la mitad de las personas que la contraen. Y, sin embargo, eso es muy importante porque significa que provoca la mitad de muertes relacionadas con la influenza cada año”.

Pero cuando las vacunas no son igualmente efectivas en todas las poblaciones, la teoría se derrumba.

Si los ancianos frágiles, que se cree que mueren en cantidades desproporcionadas tanto por la influenza como por el Covid-19, no se inscriben en los ensayos de vacunas en cantidades suficientes para determinar si el número de casos se reduce en este grupo, puede haber pocas bases para suponer algún beneficio. en términos de ingresos hospitalarios o mortalidad. Independientemente de la reducción de casos que se observe en la población general del estudio (la mayoría de los cuales pueden ser entre adultos sanos), este beneficio puede no aplicarse a la subpoblación de ancianos frágiles y es posible que se salven pocas vidas.

Esto es difícil de evaluar en los ensayos actuales porque existen grandes brechas en los tipos de personas que se inscriben en los ensayos de fase III. A pesar de reclutar a decenas de miles, solo dos ensayos están inscribiendo a niños menores de 18 años. Todos excluyen a las personas inmunodeprimidas y a las mujeres embarazadas o en período de lactancia, y aunque los ensayos están inscribiendo a personas mayores, pocos o quizás ninguno de los estudios parecen estar diseñados para responder de manera concluyente si existe un beneficio en esta población, a pesar de su evidente vulnerabilidad a la Covid19.

“Los adultos mayores de 65 años serán un subgrupo importante que estaremos viendo”, dijo Moderna’s Zaks a The BMJ. “Dicho eso. . . cualquier estudio dado tiene el poder de su criterio de valoración principal, en nuestro caso, la enfermedad Covid-19 independientemente de la edad”.

Al Sommer, decano emérito de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins, le dijo a The BMJ: “Si no se han potenciado para obtener pruebas de beneficios en los ancianos, lo encontraré como una deficiencia significativa y desafortunada“. Enfatiza la necesidad de “estudios de seguimiento innovadores que nos permitan determinar mejor el nivel directo de protección que la inmunización tiene en los jóvenes y, por separado, en los ancianos, además de aquellos con mayor riesgo de enfermedad grave y hospitalización”.

Una opinión es que los datos de los ensayos deberían estar disponibles para todas las poblaciones objetivo. “Si no tenemos datos adecuados en el grupo de mayores de 65 años, entonces los mayores de 65 años no deberían recibir esta vacuna, lo cual sería una pena porque son los que tienen más probabilidades de morir de esta infección”, dijo el vacunólogo Paul Offit“ Tenemos que generar esos datos”, dijo. “No veo cómo alguien – la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad o el Comité Asesor de Vacunas de la FDA, o los tomadores de decisiones de la FDA – alguna vez permitiría que se recomendara una vacuna para ese grupo sin tener los datos adecuados”.

“Siento lo mismo acerca de las minorías“, agregó Offit. “No se puede convencer a las poblaciones minoritarias de que se vacunen a menos que estén representadas en estos ensayos. De lo contrario, se sentirán como si fueran conejillos de indias, y es comprensible”.

Fuente: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=97010

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