Luchar contra el envejecimiento a nivel celular

por Shelly Fan

Luchar contra el envejecimiento a nivel celular
Luchar contra el envejecimiento a nivel celular

La investigación sobre la longevidad siempre me recuerda la parábola de los ciegos y un elefante. Un grupo de ciegos, que nunca antes habían visto un elefante, toca cada uno una parte diferente del cuerpo del elefante para conceptualizar cómo es el animal. Debido a su experiencia limitada, cada persona tiene ideas muy diferentes y todos creen que tienen razón.

El envejecimiento, gracias a su complejidad, es el equivalente biomédico del elefante. Durante décadas, los investigadores se han centrado en uno u otro “sello distintivo” del envejecimiento, con un éxito admirable. Por ejemplo, ahora sabemos que la producción de energía en las células envejecidas se vuelve loca. Las respuestas inmunitarias aumentan, guisando el tejido envejecido en una sopa de moléculas inflamatorias. Las células moribundas se convierten en “células senescentes” parecidas a zombis, donde abdican de sus funciones normales y en su lugar bombean sustancias químicas que contribuyen aún más a la inflamación y el daño.

Sin embargo, sigue siendo un misterio cómo encajan estos sellos distintivos en una imagen completa. Ahora, gracias a un nuevo estudio publicado en Nature Metabolism , finalmente estamos comenzando a conectar los puntos. En ratones, el estudio vinculó tres vías antienvejecimiento prometedoras (la lucha contra las células senescentes, la inflamación y la producción de energía inestable en las células) en una historia de detectives cohesiva que apunta a un culpable maestro que impulsa el envejecimiento.

Spoiler: los senolíticos, el fármaco que elimina las células senescentes y un candidato favorito para prolongar la vida útil, también pueden tener poderes para rescatar la producción de energía en las células.

Conozcamos a los jugadores.

Del metabolismo a las células zombis

Las células individuales son como pequeñas ciudades con sus propias plantas de energía para mantenerlas en funcionamiento. Un trabajador molecular “famoso” en el proceso de generar energía es el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD). Tiene un nombre largo, pero una historia aún más larga y una fama masiva.

Descubierto en 1906, NAD es una molécula que es fundamental para ayudar a la fábrica de energía de la célula, las mitocondrias, a producir energía. NAD es un trabajador quisquilloso que aparece a pedido: la célula producirá más si necesita más; de lo contrario, las moléculas adicionales se destruyen (duras, lo sé). A medida que envejecemos, nuestras células comienzan a perder NAD. Sin el trabajador crítico, la fábrica de mitocondrias se sale de control, lo que a su vez provoca una disfunción del metabolismo normal de la célula.

Al menos, esa es la historia en ratones. Aunque aún no se ha probado que ralentice el envejecimiento o los trastornos relacionados con la edad en humanos, los potenciadores de NAD ya están causando sensación en el mundo de los suplementos, aumentando aún más la necesidad de comprender cómo y por qué los niveles de NAD disminuyen a medida que envejecemos.

Los senolíticos , un grupo de sustancias químicas que destruyen las células senescentes “zombis”, le dan una oportunidad a NAD por su fama antienvejecimiento . Estas células frágiles y destartaladas son rarezas: en lugar de morir a causa del daño del ADN, se vuelven hacia el lado oscuro, permaneciendo vivas pero filtrando un pozo negro inflamatorio de moléculas llamadas SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia) que “propagan” el daño a sus vecinos.

Un estudio anterior en ratones antiguos, el equivalente a un humano de 90 años, descubrió que eliminar estas células zombis con dos medicamentos simples aumentaba su vida útil en casi un 40 por ciento. Otros que usaron un “interruptor de la muerte” genético en ratones encontraron que destruir solo la mitad de las células zombies ayudó a los ratones a vivir un 20 por ciento más, mientras tenían riñones más saludables, corazones más fuertes, pelaje delicioso y niveles de energía más alegres. De manera similar a los suplementos de NAD, las compañías farmacéuticas están investigando más de una docena de senolíticos potenciales en una carrera para llevar uno al mercado.

Pero, ¿y si podemos combinar los dos?

Un centro para el envejecimiento

El nuevo estudio, dirigido por detectives que envejecen, los Dres. Judith Campisi y Eric Verdin del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California, preguntaron si podemos conectar la línea entre NAD y las células zombis, como sospechosos en un tablero de pruebas.

Su pista de “bombilla” fue una tercera molécula de interés, destacada en un estudio de 2016. Conozca CD38, una molécula que juega un doble papel como culpable del envejecimiento. Causa estragos como molécula inmune para estimular la inflamación, mientras mastica y destruye NAD. Si CD38 es una nueva droga que inunda las calles, entonces el objetivo del equipo es buscar de dónde vino.

Utilizando tejido de ratones y humanos, el equipo rastreó el CD38 hasta un tipo de células inmunes. Estas células, llamadas macrófagos M1 (literalmente, “grandes comedores”) son bien conocidas por aumentar la inflamación en el cuerpo y causar daño al ADN con la edad. Al comparar el tejido graso aislado de ratones jóvenes y viejos, el equipo se dio cuenta de que estas células hiperinmunes sobreinmunes bombean CD38 como locas a medida que las células envejecen, lo que, a su vez, descompone la molécula beneficiosa para usted, NAD.

Un misterio en el envejecimiento, explicó Verdin, es si los niveles de NAD disminuyen debido a un problema en el grifo (nuestra capacidad para producir NAD) o un problema de fugas en el fregadero, donde las células envejecidas descomponen el NAD demasiado rápido. “Nuestros datos sugieren que, al menos en algunos casos, el problema se debe al fregadero con fugas”, dijo.

La conexión zombi

Aquí está la evidencia hasta ahora: el envejecimiento desencadena un tipo de células inmunes para bombear CD38, una sustancia química desagradable de las células inmunes que devora NAD. ¿Pero por qué? Más importante aún, ¿cómo podemos detenerlo?

En un giro inesperado de los acontecimientos, la conexión parecía ser una célula zombi.

Recuerde, las células zombies dejan un rastro de evidencia química de sustancias químicas inflamatorias llamadas SASP. También cambian su “aspecto molecular” para que sea posible sacarlos de un mar de células sanas (piense en zombis contra humanos en cualquier película de zombis). En el tejido graso de ratones envejecidos, el equipo identificó células zombis y descubrió que sus “desechos tóxicos” aumentaban enormemente la cantidad de CD38 flotando. Volviendo a la analogía del fármaco, si el CD38 es un fármaco, entonces las células inmunitarias específicas son los fabricantes que lo bombean para consumir NAD y arruinar la producción de energía celular. Aquí, las células zombies son el capo de las drogas y sus moléculas SASP dirigen a las células inmunes a producir más CD38.

Congelado en el tiempo

Si las células zombis son el eje central, deshacerse de ellas debería reducir la “droga” inflamatoria CD38 y, a su vez, preservar la NAD del buen tipo. Para probarlo, el equipo utilizó un ratón modificado genéticamente, que permite a los científicos identificar células zombis y matarlas de forma selectiva.

El equipo inyectó a los ratones una droga que dañó su ADN. Esto imita el envejecimiento, en el sentido de que aumentó las células zombis y CD38. Matar células zombis redujo los niveles de CD38, como eliminar una droga de las calles, y preservó la NAD.

¡Voilà, caso resuelto!

“Estamos muy emocionados de vincular dos fenómenos que se han asociado por separado con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad”, dijo Verdin.

Por ahora, las células zombies parecen ser un culpable de nivel maestro que impulsa la inflamación, disminuye los niveles de NAD y rompe la producción de energía de la célula. Esto sugiere que los senolíticos, que matan selectivamente a las células zombis, podrían como efecto secundario también aumentar la NAD, algo que no sabíamos anteriormente.

Para Verdin, sin embargo, eso no significa que los suplementos de NAD sean inútiles o que los senolíticos sean la única solución mágica contra el envejecimiento. “En última instancia, creo que la suplementación será parte de la ecuación, pero llenar el fregadero sin ocuparse de la fuga será insuficiente para abordar el problema”, dijo. En otras palabras, para que la suplementación con NAD funcione mejor, es posible que también necesitemos usar senolíticos para disminuir las células zombis y los niveles de CD38, “taponando la fuga”.

Si todo esto te hace girar la cabeza, ¡sí, lo mismo aquí! Nuestros cuerpos ejecutan múltiples “programas de envejecimiento” y recién comenzamos a vincular a todos estos culpables dispares. Pero las recompensas podrían ser excelentes por crear terapias que retrasen o incluso reviertan el envejecimiento. Después de todo, si podemos encontrar varios maestros que impulsen el envejecimiento, ¿por qué perseguir a los pequeños cuando puedes apuntar al jefe?

Crédito de la imagen: Arek Socha de Pixabay

Fuente: https://singularityhub.com/2020/11/24/another-win-for-senolytics-fighting-aging-at-the-cellular-level-just-got-easier/

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