Los estudios de autopsias aún tienen que encontrar evidencia clara de invasión viral destructiva en el cerebro de los pacientes, lo que empuja a los investigadores a considerar explicaciones alternativas de cómo el SARS-CoV-2 causa síntomas neurológicos.
por Katarina Zimmer
uando las epidemias y las pandemias se apoderaron de la humanidad a lo largo de los siglos, los médicos atentos notaron que, además de las dolencias habituales, en su mayoría respiratorias, las enfermedades también parecían desencadenar síntomas neurológicos. Un especialista en garganta británico observó a finales del siglo XIX que la gripe parecía “subir y bajar por el teclado nervioso provocando desorden y dolor en diferentes partes del cuerpo con lo que casi parece un capricho malicioso”. De hecho, se informó que algunos pacientes durante la pandemia de influenza de 1889-1892 se vieron afectados por psicosis, paranoia, dolores punzantes y daño nervioso. Del mismo modo, los académicos han vinculadola pandemia de gripe de 1918 al parkinsonismo, trastornos neuropsiquiátricos y un brote ampliamente coincidente de la encefalitis letárgica de la “enfermedad del sueño”, que a menudo detenía a los pacientes en un estado similar al coma, aunque los investigadores aún debaten si los dos están conectados causalmente.
Que el SARS-CoV-2, el culpable de la pandemia COVID-19, también esté asociado con síntomas neurológicos no es del todo sorprendente, dada la evidencia de que sus parientes cercanos, MERS-CoV y SARS-CoV-1, se han asociado con también síntomas neurológicos. Pero la proporción de pacientes que desarrollan tales síntomas, y su creciente número colectivo, ha sorprendido a algunos científicos. Cuando se supo a principios del año pasado que alrededor del 36 por ciento de los pacientes con COVID-19 en los hospitales de Wuhan estaban desarrollando problemas de conciencia, convulsiones, deficiencias sensoriales y otros síntomas neurológicos, “eso me dejó anonadado”, comenta Shibani Mukerji, especialista en enfermedades neuroinfecciosas de Massachusetts. Hospital General.
Los estudios de autopsia han revelado una variedad de características neuropatológicas recurrentes en pacientes hospitalizados con COVID-19.
Ahora, se están creando clínicas completas especializadas en subconjuntos de pacientes con síntomas neurológicos, incluida una en Londres codirigida por Patricia McNamara, neuróloga del Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía. Ella separa ampliamente los síntomas neurológicos en dos grupos diversos. El primero, descrito en varios informesel año pasado: comprende síntomas agudos que a menudo afectan a pacientes hospitalizados con enfermedad grave. Estos pueden manifestarse como un estado confuso y delirante conocido como encefalopatía, o como accidentes cerebrovasculares, daño a los nervios periféricos o encefalitis, una inflamación del cerebro. El segundo grupo representa los síntomas a largo plazo que suelen aparecer después de infecciones más leves, que van desde dolores de cabeza, fatiga, sensaciones de entumecimiento u hormigueo y dificultades cognitivas hasta ocasionalmente convulsiones e inflamación del corazón, dice McNamara. “Las personas que he visto hasta ahora [en este grupo] son personas que mejoran lentamente, pero ciertamente es una mejora muy lenta”.
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A medida que esta cohorte crece, también lo hace el esfuerzo global para investigar cómo el SARS-CoV-2 causa tales síntomas. Hasta ahora, el panorama sigue siendo algo desconcertante. Los estudios de autopsia, que han sido limitados, han encontrado signos claros de daño en docenas de cerebros de pacientes con COVID-19. Aunque se han reportado rastros del virus en algunas muestras de cerebro, en muchos casos no se encuentra por ninguna parte. Si bien la cuestión de si el SARS-CoV-2 infecta directamente el cerebro sigue sin resolverse, los investigadores están explorando otros mecanismos por los que podría afectar al cerebro humano.
“Creo que todos nosotros probablemente. . . estaría de acuerdo en que no hay una infección abrumadora del cerebro ”, señala Avindra Nath, neuroviróloga del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. “Si lo hay, es una cantidad muy, muy minúscula. Eso no puede explicar la patología que vemos. Tiene que ser algo más que eso “.
¿El SARS-CoV-2 infecta el cerebro humano?
Una imagen de microscopio electrónico que muestra una sección de una célula ciliada en la mucosa olfativa de un paciente con COVID-19, donde los investigadores encontraron partículas intactas de SARS-CoV-2 (teñidas en rojo) dentro de las células MICHAEL LAUE / RKI Y CARSTEN DITTMAYER / CHARITÉ
Al comienzo de la pandemia, a algunos investigadores les preocupaba que el SARS-CoV-2 pudiera estar accediendo al cerebro y representar un virus “neurotrópico”, dice McNamara. Eso ofrecería una hipótesis obvia para algunos de los síntomas neurológicos observados, al tiempo que plantearía preguntas complejas sobre cómo apuntar terapéuticamente a los procesos patológicos en el cerebro. Y después de todo, el material genético del SARS-CoV-1 y MERS-CoV se ha detectado dentro del cerebro humano, e incluso las proteínas del coronavirus que causan el resfriado común son, curiosamente, dado que rara vez provocan síntomas neurológicos, comunes en los cerebros autopsiados. añade Helena Radbruch, neuropatóloga del hospital Charité de Berlín.
Sin embargo, las primeras autopsias cerebrales de pacientes con COVID-19 no encontraron mucho ARN del SARS-CoV-2, y mucho menos proteína viral. En un estudio de septiembre de 18 pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos que murieron en hospitales en abril pasado, Mukerji y sus colegas encontraron niveles muy bajos de ARN, cuya fuente es un misterio, en solo cinco de los cerebros de los pacientes, y sin signos. de proteína viral. Debido a que la baja concentración de ARN “parece desproporcionada con los profundos déficits que experimentan las personas”, dice, “me sorprendería mucho [si] la mayoría de los casos en los que las personas tienen síntomas neurológicos se deben a una invasión viral directa. “
Para cuando los pacientes con COVID-19 mueren, la mayoría de los virus en el pulmón a menudo ya se han eliminado, y ese también podría ser el caso del cerebro.
En un análisis post mortem más reciente de 18 pacientes publicado en el New England Journal of Medicine , Nath y sus colegas no pudieron encontrar ninguna evidencia del virus en el cerebro. Sin embargo, un estudio anterior de investigadores en Alemania informó proteína viral en los nervios craneales y células del tronco del encéfalo aisladas en 21 de 40 pacientes examinados post mortem. La proteína viral que de alguna manera ha llegado al sistema nervioso central generalmente provoca una respuesta inmune, señala Mukerji, pero su presencia en el estudio alemán no se correlacionó con la gravedad de la inflamación neural que observó el equipo.
Independientemente de lo que esté haciendo la proteína viral dentro del cerebro, Radbruch y sus colegas afirman que, de hecho, está encontrando su camino allí. En un estudio de autopsia publicado en noviembre en Nature Neuroscience , proponen que el virus podría ingresar al tronco cerebral a través de la nariz. Con base en análisis detallados de autopsias de 33 pacientes con COVID-19, descubrieron partículas de coronavirus intactas en las células de soporte de la mucosa olfativa en el techo de la nariz, junto con evidencia de replicación activa en el tejido. Quizás la replicación viral destruye esas células y / o induce inflamación, lo que podría ayudar a explicar la pérdida frecuente del gusto y el olfato.al comienzo de las infecciones por SARS-CoV-2, señala el neuropatólogo de Charité, Frank Heppner, coautor del estudio. El virus podría entonces abrirse camino hacia el bulbo olfatorio, un centro para procesar información sensorial, y a través de nervios craneales específicos hacia el cerebro. De hecho, observaron evidencia de ARN viral en estos tejidos, así como ARN viral y proteína dentro de las células en el bulbo raquídeo en el tronco del encéfalo, y en otras estructuras como el cerebelo, lo que sugiere que el virus podría estar utilizando múltiples rutas de entrada al interior del cerebro. cerebro.
Sin embargo, Radbruch y Heppner están de acuerdo en que la extensión de la infección por SARS-CoV-2 palidece en comparación con la de otros virus de ARN como la rabia, que se dedica a infectar el tejido cerebral. El SARS-CoV-2 es más bien un virus “incidentalmente neurotrópico”, que probablemente ingrese al cerebro por accidente, dice Heppner. En particular, en el tronco del encéfalo solo encontraron proteína viral dentro de las células endoteliales que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos, la barrera hematoencefálica, y no dentro de las neuronas. Eso podría deberse a dificultades para detectar el virus dentro de las neuronas o podría indicar que no infecta a las neuronas. A diferencia de las células endoteliales, que tienen una abundancia de ACE2 , las puertas moleculares que utiliza el SARS-CoV-2 para ingresar a las células, las neuronas tienden a no tener receptores ACE2.
Aún así, el jurado aún está deliberando sobre si el SARS-CoV-2 infecta el cerebro, señala Eric Song, inmunobiólogo de la Universidad de Yale que recientemente completó su doctorado en el laboratorio del inmunólogo Akiko Iwasaki allí. Señala su estudio recientemente publicado sobre modelos organoides cerebrales , que sugiere que es posible que el SARS-CoV-2 infecte y ejerza efectos patológicos en el tejido neural. Además, las muestras post mortem son limitadas en número, solo muestran la imagen final de una enfermedad y, por necesidad, reflejan lo que sucede solo en los pacientes más enfermos. Para cuando los pacientes con COVID-19 mueren, la mayoría de los virus en el pulmón a menudo ya se han eliminado, y ese también podría ser el caso del cerebro, dice Song.
En una preimpresión reciente , él y sus colegas no pudieron encontrar ARN viral en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que envuelve el cerebro de seis pacientes vivos con COVID-19 con síntomas neurológicos. Pero curiosamente, encontraron células B y anticuerpos en el LCR, y no solo los que se dirigen al SARS-CoV-2, sino también los que se dirigen a las proteínas del propio cuerpo, incluidos los componentes de las neuronas. No está claro qué significa este hallazgo, pero se suma a una serie de hallazgos sobre la maquinaria inmunitaria que ataca al cuerpo en COVID-19. La pregunta que se avecina ahora, dice Song, “es si este es un proceso enriquecido en [COVID-19] o si es un proceso que ocurre con la misma magnitud en otras enfermedades virales”.
Efectos indirectos sobre el cerebro
Microscopía de resonancia magnética de la médula en un paciente con autopsia COVID-19. Las flechas amarillas indican regiones hipointensas (áreas oscuras que posiblemente sean un signo de sangrado local) y las flechas rojas significan áreas hiperintensas (parches brillantes que a veces indican la presencia de células inmunitarias) MYOUNG-HWA LEE Y COL.
Si bien la evidencia del SARS-CoV-2 dentro del cerebro humano sigue siendo turbia, los estudios de autopsia han revelado una variedad de características neuropatológicas recurrentes en pacientes hospitalizados con COVID-19. Los patólogos han encontrado con frecuencia daño hipóxico localizado causado por la falta de oxígeno e infartos asociados (o accidentes cerebrovasculares isquémicos) y, con menos frecuencia, signos de hemorragia en el cerebro, así como algo de inflamación; en algunos casos, una inflamación grave conocida como encefalomielitis diseminada aguda . No está claro qué causa exactamente estas patologías, pero los científicos tienen algunas sospechas sobre los factores contribuyentes.
Por ejemplo, los coágulos de sangre, que los pacientes con COVID-19 son propensos a desarrollar, podrían crear bloqueos que restrinjan el suministro de sangre al tejido neural, lo que explica los “mini accidentes cerebrovasculares” observados, dice Song. La dificultad para obtener suficiente oxígeno a través de los pulmones dañados probablemente también hace que los pacientes sean más vulnerables al daño cerebral hipóxico. La hipoxia sistémica, a su vez, podría resultar en síntomas neurológicos, pero en general, es difícil decir cómo las patologías descubiertas en las autopsias se relacionan con los síntomas clínicos observados en los pacientes, agrega Mukerji en un correo electrónico, ya que los exámenes neurológicos no suelen realizarse cuando los pacientes están hospitalizados.
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La respuesta inmune al virus también podría explicar algunas complicaciones neurológicas. Quizás el exuberante flujo de citocinas proinflamatorias en la periferia del cuerpo podría “hacer que las citocinas inflamatorias dentro del cerebro sean más activas y causen inflamación [allí]”, sugiere McNamara. Curiosamente, el artículo reciente de los neuropatólogos de Charité también encontró signos de inflamación y hordas de células microgliales altamente activadas (defensores inmunológicos residentes en el cerebro) que podrían ser el resultado de una sobreactivación inmunitaria local o periférica, hipotetiza Heppner. A su vez, esto podría perturbar la función neuronal y ayudar a explicar ciertos síntomas de encefalopatía COVID-19, como agitación, confusión, somnolencia excesiva y coma. Algunos pacientes, por ejemplo, “tienen problemas para dejar la ventilación; no se despiertan y, hasta ahora,
Curiosamente, algunos pacientes también exhiben signos de daño microscópico en los pequeños vasos sanguíneos del cerebro, como se evidencia en el reciente estudio de autopsia cerebral de Nath y sus colegas . Los sujetos positivos para SARS-CoV-2, que se obtuvieron en la oficina del médico forense jefe de la ciudad de Nueva York, representan una cohorte de pacientes única, la mayoría de ellos fallecieron repentinamente. Algunos habían sido encontrados muertos en hogares de ancianos o en el metro, dice Nath. En 10 de 13 cerebros de pacientes examinados con un escáner de resonancia magnética de alta resolución, el equipo notó parches que parecían inusualmente brillantes u oscuros; estos últimos probablemente significan signos de sangrado. Al examinar esas áreas, que a veces incluían el bulbo olfatorio, el equipo encontró evidencia de paredes de los vasos sanguíneos dañadas. Y dondequiera que se dañaron los vasos sanguíneos, la tinción de proteínas reveló una fuga de fibrinógeno, una proteína de coagulación de la sangre cuya presencia en el cerebro está asociada con varios trastornos neurológicos, hacia el tejido neural. Agrupados alrededor de esos sitios, encontraron macrófagos y, a veces, también activaron microglia y células T.
Una hipótesis plausible es que algunas de esas células inmunes atacan las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, un tipo de célula que se sabe que infecta el SARS-CoV-2. El estudio de Nath no encontró ninguna evidencia de eso, pero “al menos esa es una forma de explicarlo”, dice. “Y quizás eso es lo que está causando la fuga. Luego, una vez que obtenga el fibrinógeno en el cerebro, puede provocar más inflamación allí. . . por lo que sigue formando una espiral “.
Él y su equipo también descubrieron señales que arrojan luz sobre las muertes repentinas de los pacientes. Suponiendo que los pacientes murieron de disfunción cardíaca, examinaron los núcleos en la base del tronco encefálico involucrados en el control de la respiración. Allí, vieron macrófagos agrupados alrededor de esas neuronas, un posible signo de neuronofagia, en la que los fagocitos devoran neuronas no saludables. “Estos centros respiratorios y algunos de estos otros núcleos del tronco encefálico están alterados en su función”, dice Nath. Es difícil decir qué tan generalizables son estos hallazgos entre los pacientes con COVID-19, pero “creo que es muy posible que algunos de estos síntomas a largo plazo que tienen las personas puedan estar relacionados con algunas de estas cosas”. Junto con otros investigadores, está trabajando en una serie de estudios en pacientes de “transporte largo” para averiguarlo.
Es poco probable que un mecanismo de efectos neurológicos se ajuste a todos los pacientes. Descubrir qué procesos causales se están desarrollando en los individuos requerirá la integración de diferentes técnicas y muchas más autopsias cerebrales, de las cuales solo se han informado unos pocos cientos hasta ahora, en gran parte debido a la escasez de equipos y laboratorios especializados para realizarlas, dice Nath. . También requerirá alguna clasificación de lo que actualmente es una mezcolanza de síntomas neurológicos, por ejemplo, mediante el establecimiento de criterios de diagnóstico del síndrome post-COVID-19 y la definición de qué son los síntomas agudos y crónicos, agrega Mukerji.
Ella dice que espera que estos estudios también ayuden a las personas con afecciones neurológicas causadas por otras infecciones. “Hay una variedad de personas que han tenido infecciones [virales] [como] el Ébola o el Nilo Occidental, que han dicho que tienen quejas cognitivas, confusión mental y que están discapacitadas, y en gran parte ha caído en algunos sordos orejas ”, dice ella. “Me sorprendería que el mundo no se ocupara de esta discusión mucho más científicamente que en el pasado [y] tratara de entender si podemos desarrollarnos. . . algún tipo de diagnóstico y luego algún tipo de agente terapéutico para ayudar a lo que ahora será un gran porcentaje de la población mundial “.
Fuente: https://www.the-scientist.com/news-opinion/covid-19s-effects-on-the-brain-68369
