por Catherine Offord
Una producción más fuerte de interferón, una mayor activación de las células T y una mayor susceptibilidad a la autoinmunidad son solo algunas de las formas en que las mujeres parecen diferir de los hombres.
Entre las muchas disparidades de salud que caracterizan la pandemia de COVID-19, una que ha recibido especial atención es la diferencia en los resultados entre hombres y mujeres. Ya en febrero del año pasado, los investigadores observaron que, aunque los hombres y las mujeres contraían COVID-19 a tasas similares, los hombres parecían mucho más propensos a morir a causa de la enfermedad.
La evidencia de la brecha ha seguido surgiendo a medida que se han expandido los conjuntos de datos de COVID-19. Por ejemplo, los datos agregados por el Proyecto Sexo, Género y COVID-19 indican que, aunque las estadísticas varían sustancialmente entre los países del mundo, los hombres con la enfermedad tienen alrededor de un 20 por ciento más de probabilidades de ser hospitalizados que las mujeres. Una vez hospitalizados, es más probable que los hombres requieran cuidados intensivos y, una vez allí, es más probable que mueran.
Una persona que no se sorprendió por estas diferencias es Sabra Klein, bióloga de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins. Klein ha estado estudiando las respuestas inmunitarias a las infecciones virales durante más de dos décadas y dice que COVID-19 está ayudando a destacar una verdad importante en la biología de las enfermedades infecciosas: que los virus y otros patógenos no afectan por igual a mujeres y hombres ( para los propósitos de este artículo, personas con dos cromosomas X y aquellas con una X y una Y, respectivamente). Y al menos parte de esa diferencia no se puede explicar simplemente por las diferencias en la exposición o el comportamiento relacionado con el riesgo entre mujeres y hombres; todo se reduce a la biología.
Alguna vez una idea controvertida, el concepto de diferencias sexuales en la función inmunológica se ha afianzado en la comunidad de investigadores durante los últimos años. Los análisis retrospectivos de los datos del SARS de 2003 y los brotes de coronavirus MERS de 2013-2014 , por ejemplo, han revelado que, entre los casos detectados, los hombres tenían un mayor riesgo de muerte que las mujeres. Y se sabe que varios otros virus, como la hepatitis C, causan infecciones más graves en los hombres. Por otro lado, las enfermedades autoinmunes como el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, que en muchos casos se cree que surgen de la sobreactivación de las vías inmunitarias antivirales, son mucho más frecuentes en las mujeres, lo que lleva a Klein y a otros investigadores a teorizar que los científicos podría estar observando dos caras de la misma moneda.
Los hombres con COVID-19 tienen alrededor de un 20 por ciento más de probabilidades de ser hospitalizados que las mujeres. Una vez hospitalizados, es más probable que los hombres requieran cuidados intensivos y, una vez allí, es más probable que mueran.
Con la pandemia ayudando a llamar la atención sobre la influencia del sexo en el resultado de la enfermedad, Klein y otros han estado investigando los mecanismos subyacentes a las diferencias en las respuestas inmunes entre los hombres XY y las mujeres XX. Tanto en humanos como en otros mamíferos, sus hallazgos revelan distinciones fundamentales a nivel genético, celular y de organismos que, según Klein, podrían influir en la forma en que los científicos abordan el estudio, el tratamiento y la prevención de las enfermedades infecciosas humanas. “El SARS-CoV-2 acaba de cambiar enormemente la discusión. Mi esperanza es que en el futuro, después de la pandemia, esto comience a extenderse y comencemos a ver estas consideraciones de manera más amplia en inmunología y enfermedades infecciosas “.
Documentar las diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias
Quizás el resultado más consistente que los investigadores han encontrado al estudiar la variación funcional en el sistema inmunológico de los mamíferos es que las hembras tienden a generar respuestas inmunes “más fuertes” a las infecciones virales que los machos, dice Marcus Altfeld, inmunólogo del Instituto Heinrich Pette en Hamburgo. . Esta diferencia es particularmente evidente en las células involucradas en el sistema inmunológico innato, que tienden a responder más rápidamente en las mujeres a la estimulación de virus que se unen a los receptores de esas células y, una vez estimuladas, lanzan una mayor producción de moléculas de señalización antivirales. “Este es realmente el primer paso en la respuesta inmune contra un virus”, explica Altfeld.
Su grupo se ha centrado en el receptor tipo toll 7 (TLR7), una proteína involucrada en la detección y respuesta al ARN monocatenario en el citoplasma celular, una señal de advertencia temprana de que un virus ha invadido la célula. Ya en 2009, Altfeld, entonces en la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas observaron que ciertas células inmunitarias portadoras de TLR7 conocidas como células dendríticas plasmocitoides de las mujeres producían significativamente más interferones en respuesta a la estimulación con fragmentos de ARN del VIH que las células de los hombres.
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Otros investigadores han descubierto que los neutrófilos, el tipo más abundante de glóbulos blancos en el sistema inmunológico de los mamíferos, parecen responder mejor a la señalización del interferón si se toman muestras de mujeres. Específicamente, las células femeninas muestran una regulación positiva más fuerte de múltiples genes involucrados en la defensa inmunológica, según un estudio publicado el año pasado por Mariana Kaplan y sus colegas del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel.
Las investigaciones de los últimos años también han señalado diferencias sexuales en el desarrollo de la inmunidad adaptativa. Klein, que usa vacunas contra la influenza para estudiar experimentalmente las respuestas de los ratones a la estimulación inmunológica, ha descubierto que las hembras tienden a generar respuestas de anticuerpos neutralizantes más altas . Las células T, que normalmente se asocian con respuestas inmunitarias adaptativas pero que también pueden desempeñar un papel en la inmunidad innata, también muestran características específicas del sexo. Por ejemplo, múltiples estudios apuntan a un mayor número de células T auxiliares, que promueven la activación de grandes franjas del sistema inmunológico adaptativo, en niñas y adultos que en hombres.
Klein dice que las respuestas inmunes más fuertes ilustradas por estos y estudios similares probablemente sean un arma de doble filo desde una perspectiva de salud. Por un lado, la mayor activación inmunitaria de las mujeres podría ayudar a limitar la cantidad de virus en el cuerpo, un efecto observado en personas con VIH, por ejemplo, ya que las mujeres tienden a tener cargas virales mucho más bajas que los hombres en los primeros años infección. Además, las hembras parecen generar mejores respuestas de anticuerpos protectores.que los hombres después de la vacunación contra la influenza, la fiebre amarilla, el dengue y varios otros virus. Por otro lado, esa misma biología probablemente también predispone a las mujeres a enfermedades derivadas de respuestas inmunes hiperactivas, señala Klein. “La desventaja de esta sólida inmunidad es que el 80 por ciento de todos los pacientes con enfermedades autoinmunes son mujeres”, dice. “Tenemos muchas más probabilidades de tener enfermedades autoinmunes; tenemos muchas más probabilidades de tener múltiples enfermedades autoinmunes “.
Las mujeres también tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad en algunas infecciones provocadas por interacciones del sistema inmunológico, como la infección por VIH, que progresa a SIDA más rápido en las mujeres que en los hombres. El grupo de Altfeld ha informado datos clínicos que muestran que las mujeres con VIH tienen una mayor activación de las células T, un factor clave para predecir la progresión de la enfermedad, que los hombres con la misma carga viral, y concluyó en su estudio de 2009 que la señalización más fuerte de TLR7 en las mujeres probablemente explicaba parte de esta diferencia.
Aunque aún no se han descrito muchos detalles de la infección por SARS-CoV-2, varios estudios ya han insinuado que las discrepancias en la función del sistema inmunológico pueden ser responsables de algunas de las diferencias de sexo en el resultado de la enfermedad COVID-19, incluido el hecho de que los hombres parecen tener problemas de salud. estar en mayor riesgo de muerte. Akiko Iwasaki de la Universidad de Yale y sus colegas demostraron recientemente que las pacientes ingresadas en el hospital con COVID-19 tenían un mayor número de células T activadas que los pacientes masculinos, por ejemplo, lo que refuerza la idea de que las mujeres generan una respuesta inmune más fuerte al SARS-CoV-2. y puede estar mejor protegido de enfermedades graves, le dice Iwasaki a The Scientist .
Mientras tanto, los primeros estudios de COVID prolongado, una condición vagamente definida que involucra síntomas que duran semanas o meses después de la infección, ya indican un sesgo femenino. Aunque la condición está lejos de entenderse, algunos investigadores han especulado que la enfermedad podría estar mediada por células T y podría involucrar un ataque contra autoantígenos (marcadores moleculares en las propias células de una persona) al igual que una condición autoinmune.
| ¿Las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-2 difieren entre sexos?Durante el año pasado, muchos estudios médicos han informado que los hombres tienen más probabilidades que las mujeres de morir de COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2. Aunque las estadísticas sobre enfermedades varían sustancialmente entre países y hay una serie de factores socioeconómicos y de comportamiento probablemente involucrados, puede haber mecanismos biológicos subyacentes que también contribuyan a este desequilibrio. Los investigadores que estudian las diferencias sexuales en la inmunidad han descubierto varias formas en las que las respuestas virales difieren entre las personas con dos cromosomas X y las personas con un X y un Y (mujeres y hombres, respectivamente, a los efectos de este artículo). Aunque los mecanismos de la infección por SARS-CoV-2 aún no se comprenden completamente, es posible que algunas de estas diferencias sexuales puedan ayudar a explicar las diferencias en cómo la infección por el virus afecta a hombres y mujeres. |
ENTRADA VIRAL © SCOTT LEIGHTONEl SARS-CoV-2 usa las proteínas de la membrana celular ACE2 y TMPRSS2 para ingresar a las células humanas. Investigaciones anteriores han sugerido que la expresión de ACE2 puede estar regulada a la baja por los estrógenos, mientras que TMPRSS2 parece estar regulada por las hormonas masculinas, o andrógenos, en algunos tejidos. |
DETECCIÓN VIRAL / RESPUESTAS TEMPRANAS © SCOTT LEIGHTONEl material genético viral dentro de las células se puede detectar con la ayuda de TLR7, una proteína codificada por un gen del cromosoma X que escapa a la inactivación X normal. Las personas con dos cromosomas X producen más TLR7 que las personas con uno. De acuerdo con esta idea, la investigación sobre otros virus ha indicado que las células inmunitarias productoras de TLR7 llamadas células dendríticas plasmocitoides (pDC) con dos cromosomas X tienden a liberar mayores cantidades de proteínas antivirales llamadas interferones que las células con una X tras la infección. Además, la actividad de las pDC y otras células inmunitarias puede estar regulada positivamente por hormonas sexuales femeninas como el estrógeno. |
INMUNIDAD INNATA © SCOTT LEIGHTONLas células inmunitarias innatas, como los neutrófilos, muestran una mayor activación en las mujeres que en los hombres en respuesta a algunas infecciones virales. Estas células pueden estar reguladas por hormonas sexuales y pueden tener un fenotipo más maduro, uno que está mejor preparado para responder a las vías antivirales, en las mujeres en comparación con los hombres. Otras células inmunes, como las células asesinas naturales y los macrófagos, también muestran una expresión genética diferencial según el sexo, lo que quizás ayude a explicar las respuestas inmunitarias más fuertes que se observan a menudo en las mujeres. |
INMUNIDAD ADAPTATIVA © SCOTT LEIGHTONLas mujeres tienen un mayor número y / o una mayor actividad de algunos tipos de células T, lo que puede ayudar a desencadenar respuestas inmunitarias adaptativas a las infecciones virales. Los estudios también han demostrado que la producción de anticuerpos tiende a ser menor en los hombres que en las mujeres para varias infecciones virales y vacunas, aunque los datos sobre las diferencias de sexo en las respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 son inconsistentes. Es probable que la expresión génica y el desarrollo de las células involucradas en estas respuestas estén influenciados por hormonas sexuales como los estrógenos y los andrógenos. Ver infografía completa: WEB |
La fuente de las diferencias entre los sexos.
A medida que los investigadores avanzan en la definición de las diferencias entre las respuestas inmunitarias masculina y femenina, también están tratando de abordar una pregunta paralela sobre cómo y por qué surgen esas diferencias en primer lugar. Por lo general, los científicos han atribuido las diferencias biológicas entre los sexos a la variación en las concentraciones de hormonas sexuales, predominantemente testosterona y otros andrógenos en los hombres, y estrógenos y progesterona en las mujeres. Esta es casi con certeza una fuente importante de diferencias en el sistema inmunológico, dice Klein, señalando que “todas las células inmunitarias de su cuerpo tienen receptores” para estas hormonas.
En apoyo de esta idea, varios estudios in vitro han descubierto que el tratamiento con estrógenos puede reducir la susceptibilidad de las células inmunitarias humanas a la infección por virus como el VIH . El estudio de neutrófilos de Kaplan de 2020 también abordó las causas de las diferencias en la activación inmunitaria y descubrió que, en comparación con las células inmunitarias masculinas, los neutrófilos femeninos tenían un fenotipo más maduro que estaba mejor preparado para responder a la estimulación con interferón. El equipo demostró que podían impulsar a los neutrófilos de los hombres hacia ese fenotipo femenino al tratar las células con estradiol, el tipo de estrógeno más prevalente.
Otros indicios del papel de las hormonas provienen de las observaciones de que el riesgo de las mujeres de ciertas enfermedades cambia después de la menopausia, cuando los niveles de estrógeno y progesterona suelen disminuir, dice Klein. Informó en un artículo reciente , por ejemplo, que la respuesta inmune de las mujeres posmenopáusicas a la vacuna contra la influenza es más débil que la de las mujeres premenopáusicas. Los experimentos paralelos que su grupo llevó a cabo en ratones tratados con hormonas también indicaron un papel para el estrógeno, con el estradiol aumentando la magnitud de las respuestas de anticuerpos de las hembras a la vacunación.
Hay indicios de un efecto similar con la infección por SARS-CoV-2. Un preprint publicado en medRxiv el año pasado, por ejemplo, sugirió que las mujeres posmenopáusicas pueden tener un mayor riesgo de ser diagnosticadas con COVID-19 que las mujeres premenopáusicas de una edad similar, y pueden experimentar síntomas más graves. El mismo estudio informó que las mujeres menores de 45 años que tomaban píldoras anticonceptivas que contienen estrógeno tenían menos probabilidades de ser hospitalizadas que las que no tomaban esas píldoras, y postuló que el estrógeno puede ayudar a proteger a las mujeres contra la enfermedad.
La imagen que está surgiendo es una de un conjunto de mecanismos biológicos que brindan a las mujeres respuestas inmunes más fuertes a los virus a costa de un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes, a menudo más adelante en la vida.
Klein enfatiza que las diferencias impulsadas por las hormonas no provienen necesariamente solo de las diferencias en las concentraciones de hormonas que circulan en la sangre; podrían surgir de diferentes concentraciones de receptores de hormonas sexuales en células masculinas y femeninas. Agrega que existe alguna evidencia de que los niveles de receptores de estrógeno disminuyen en las mujeres después de la menopausia, aunque, debido a la dificultad de medir los niveles de receptores, “no se ha estudiado lo suficiente”.
A pesar de un papel probablemente importante para las hormonas, se observan algunas diferencias consistentes entre hombres y mujeres (diferentes proporciones de ciertas células T y citocinas, por ejemplo) en niños y niñas prepúberes, lo que sugiere que también hay factores no hormonales de divergencia en la función del sistema inmunológico. De hecho, investigaciones recientes han proporcionado evidencia de que al menos algunas diferencias están mediadas por la genética y, más específicamente, por los cromosomas sexuales.
Debido a que las hembras biológicas tienen dos cromosomas X, uno X se silencia o inactiva típicamente en las primeras etapas del desarrollo, evitando una sobredosis de las proteínas codificadas por genes ligados al X. Pero en 2018, Jean-Charles Guery, director del centro de fisiopatología del INSERM en Toulouse, y sus colegas informaron que el gen TLR7 , que está en el cromosoma X, de alguna manera escapa a la inactivación en mujeres y en personas con síndrome de Klinefelter, que tienen dos cromosomas X y un cromosoma Y.
La consecuencia de este escape, mostró el equipo, fue que una proporción sustancial de células inmunes que contienen dos cromosomas X tenían niveles más altos de proteína TLR7 y eran mucho más sensibles a los ligandos estimulantes de TLR7 que las células con una sola X. Guery dice que el Los hallazgos podrían ayudar a explicar los datos de observación que indican que las mujeres XX y las personas con síndrome de Klinefelter son mucho más susceptibles que los hombres XY a ciertas afecciones autoinmunes como el lupus.
Agrega que los investigadores han demostrado que un puñado de otros genes relacionados con el sistema inmunológico en el cromosoma X escapan a la inactivación, aunque el efecto fenotípico de estos escapes aún no está claro. “En lo que estamos trabajando ahora es precisamente en desarrollar modelos experimentales que proporcionen vínculos directos entre el escape de inactivación del cromosoma X de algunos genes y el desarrollo de mejores respuestas de virus o el desarrollo de enfermedades autoinmunes”, dice Guery.
Los investigadores que hablaron con The Scientist también observaron investigaciones preliminares sobre otros mecanismos involucrados en la configuración de las respuestas inmunes masculinas y femeninas, incluida la regulación de ciertos genes en el cromosoma Y, o incluso sesgos específicos del sexo en la composición del microbioma. La imagen que está surgiendo, dice Klein, es uno de un conjunto de mecanismos biológicos que brindan a las mujeres respuestas inmunes más fuertes a los virus a costa de un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes, a menudo más adelante en la vida, una compensación probablemente impulsada por la selección natural.
“Muchos de nosotros [en el campo] planteamos la hipótesis de que esto está relacionado con el éxito reproductivo”, dice Klein. “Una de las cosas que una madre puede darle a su bebé durante el embarazo son los anticuerpos, algo de la inmunidad que tenemos. Es probable que esto esté involucrado como un mecanismo de protección de los jóvenes, cuando son más vulnerables a resultados graves “.
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Implicaciones de las diferencias sexuales para el tratamiento y la prevención de enfermedades
Aunque la investigación sobre COVID-19 ha ayudado a llamar la atención sobre la investigación sobre las diferencias sexuales en la inmunidad, también ha arrojado algunas bolas curvas en el campo. Una preimpresión que se informó ampliamente en los medios el año pasado sugirió que las diferencias de sexo en las respuestas de anticuerpos podrían ser menos claras en la infección por SARS-CoV-2 de lo que parecen ser para algunos otros virus. Los análisis de sangre de más de 300 personas con enfermedad leve indicaron que los hombres en realidad pueden producir más anticuerpos que las mujeres en respuesta al virus.
Aunque preliminares, este tipo de resultados “me hacen cuestionar mi propio dogma”, dice Klein. “Estamos viendo que los pacientes que tienen la enfermedad más grave, incluidos los hombres y los adultos mayores, tienen mayores respuestas de anticuerpos. Antes de esto, les habría dicho, sin lugar a dudas: los hombres tienen respuestas de anticuerpos más bajas. . . y la edad avanzada se asocia con respuestas de anticuerpos más bajas ”, dice ella. Sin más datos, “es una cuestión de huevo de gallina”, agrega Klein. “¿Es que al ser hombre y ser mayor, no estás controlando la infección, por lo que hay más antígeno [viral] que estimula a las células para impulsar esa respuesta, o es esa [respuesta] la razón por la que estás enfermo?”
De hecho, los investigadores apenas están comenzando a comprender cómo la edad y otros factores interactúan con el sexo para influir en la biología inmunológica. El estudio de Iwasaki, por ejemplo, encontró una relación compleja entre el sexo, la edad y la activación de las células T en pacientes con COVID-19, y los pacientes varones de mayor edad parecían tener una mayor probabilidad de una enfermedad peor y una activación de las células T más deficiente, pero las mujeres no mostraban tal correlación con la edad. Klein y su colega de Johns Hopkins Andrea Cox ahora están ejecutando un brazo de un estudio multicéntricocoordinado por el Instituto Nacional del Cáncer que tratará de separar algunos de los efectos biológicos de factores como la edad y el sexo en COVID-19, así como comprender cómo otros factores relacionados con el sexo, como el comportamiento y las condiciones de salud preexistentes, contribuyen a una riesgo de enfermedad grave de la persona después de la infección por SARS-CoV-2.
Continúa el trabajo sobre el efecto del sexo biológico en las respuestas inmunitarias a otras enfermedades, incluidas las infecciones bacterianas y el cáncer, y sobre el éxito de los tratamientos para esas afecciones. Klein fue coautor de una revisión el año pasado, por ejemplo, argumentando que la variación en los resultados de salud en pacientes con cáncer que reciben inmunoterapias como inhibidores de puntos de control, un enfoque que parece haber tenido más éxito en hombres que en mujeres hasta la fecha, puede deberse en parte a diferencias sexuales. en las respuestas inmunes.
Comprender adecuadamente estas diferencias será un paso crítico hacia el santo grial de la medicina de precisión, un enfoque individualizado que hasta ahora no ha logrado introducirse en los tratamientos para la mayoría de las enfermedades infecciosas, y mucho menos en la vacunación u otras estrategias de prevención, dice Altfeld. “Todo el mundo habla de medicina personalizada, con enfoques personalizados para cada individuo”, dice. “Creo que dar un paso antes, quizás estratificar la población en hombres y mujeres, y optimizar las estrategias de tratamiento allí, es un paso importante”.
Fuente: https://www.the-scientist.com/features/sex-differences-in-immune-responses-to-viral-infection-68466
