por Jason Dorrier

La edición de genes CRISPR ha tenido una gran década. La tecnología, que ganó dos de sus descubrimientos un Premio Nobel en 2020, puede apuntar y editar genes más fácilmente que sus predecesoras. Aún así, a pesar de lo tentadora (y controvertida ) que ha sido la tecnología a lo largo de los años, se ha desarrollado principalmente en el laboratorio.
Eso está cambiando ahora a medida que un número creciente de ensayos clínicos están comenzando a probar terapias genéticas en humanos.
Los primeros ensayos de CRISPR se han centrado en la ceguera hereditaria y las enfermedades de la sangre, como el cáncer, la anemia de células falciformes y la beta talasemia.
Aunque son de vanguardia, las terapias pueden ser costosas e intensas. En un ensayo para la anemia de células falciformes , los médicos extraen células del cuerpo, las editan en un plato y luego las infunden nuevamente en el paciente. En otro ensayo , los médicos inyectan el sistema de edición de genes directamente en los tejidos diana del ojo.
Tales enfoques no funcionarán tan fácilmente para otras enfermedades. Por eso, los investigadores y los médicos buscan un método de administración general, como cualquier otro medicamento. Ahora, un ensayo clínico del University College London (UCL) ha dado un paso en esa dirección.

Los participantes del ensayo padecen una afección llamada amiloidosis hereditaria por transtiretina, en la que un gen mutado produce una proteína malformada (transtiretina) que se acumula y daña el corazón y los nervios. La enfermedad eventualmente es fatal.
Los pacientes recibieron una sola infusión de una terapia basada en CRISPR en su torrente sanguíneo. La sangre llevó la terapia al hígado, donde apagó el gen mutado y redujo la producción de la proteína errante. Aunque el ensayo de Fase 1 fue pequeño, el enfoque tuvo buenos resultados en relación con las opciones existentes. Y sugiere la posibilidad de que otras enfermedades genéticas puedan tratarse de manera similar en el futuro.
La Universidad de California, Jennifer Doudna de Berkeley, quien compartió el Premio Nobel por CRISPR, cofundó Intellia, la compañía que, junto con su compañera de biotecnología Regeneron, desarrolló el tratamiento (NTLA-2001) utilizado en el ensayo UCL.
“Este es un hito importante para los pacientes”, dijo Doudna . “Si bien estos son datos iniciales, nos muestran que podemos superar uno de los mayores desafíos con la aplicación clínica de CRISPR hasta ahora, que es poder entregarlo de manera sistémica y llevarlo al lugar correcto”.
Un puñetazo en tres partes
La terapia consta de tres partes. Una pequeña burbuja de grasa, llamada nanopartícula lipídica, transporta una carga útil de maquinaria CRISPR: una hebra de ARN guía y una secuencia de ARNm que codifica la proteína Cas9.
Miles de millones de estas nanopartículas portadoras de CRISPR se infunden en el torrente sanguíneo y llegan al hígado, la fuente de la proteína disfuncional. El ARNm ordena a las células que produzcan la proteína Cas9 (las ‘tijeras’ genéticas de CRISPR) que luego se vincula con el ARN guía, busca el gen objetivo y lo corta.
La célula repara el ADN en el sitio de la ruptura, pero de manera imperfecta, apaga el gen y detiene la producción de la proteína problemática.
Los resultados provisionales del ensayo, publicados en el New England Journal of Medicine el fin de semana pasado, fueron muy alentadores. Los seis pacientes del ensayo, que recibieron una dosis baja o alta, no informaron efectos secundarios graves. Mientras tanto, la producción de la proteína objetivo disminuyó hasta en un 96 por ciento (y un promedio de 87 por ciento) en aquellos que recibieron la dosis alta.
¿Uno y listo?
La enfermedad, que afecta a unas 50.000 personas en todo el mundo, era intratable hasta hace poco.
Los medicamentos existentes , aprobados por la FDA en 2018, silencian el ARNm que produce la proteína tirretina malformada, en lugar de alterar su gen. Reducen la producción de proteínas en un 80 por ciento y mantienen a las personas con vida por más tiempo, pero no funcionan para todos y requieren un tratamiento continuo.
El enfoque CRISPR, si tiene éxito, sería un tratamiento de una sola vez. Es decir, al dirigirse a los genes mismos, la proteína se silencia permanentemente.
Patrick Doherty, un participante del ensayo, le dijo a NPR que aprovechó la oportunidad.
Doherty, un ávido excursionista y excursionista, fue diagnosticado con amiloidosis por transtiretina, que había matado a su padre, después de notar síntomas, como hormigueo en los dedos de las manos y los pies y dificultad para respirar al caminar.
“Es un pronóstico terrible”, dijo. “Esta es una condición que se deteriora muy rápidamente. Es simplemente espantoso “.
Doherty comenzó a sentirse mejor unas semanas después del tratamiento y dijo que las mejoras han continuado.
“Una maravilla de un solo golpe”, lo llamó. “Un proceso de dos horas, y eso es todo por el resto de tu vida”.
¿Que sigue?
Aunque los resultados son prometedores, hay motivos para moderar las expectativas.
El ensayo, como se señaló, fue pequeño y se centró en la seguridad. El trabajo futuro probará aún más la seguridad y la eficacia en grupos más grandes, lo que, como se desprende de la experiencia reciente con covid, puede revelar efectos secundarios raros o resultar decepcionantes a pesar del éxito inicial .
Es probable que los investigadores también busquen “cortes” fuera del objetivo en el hígado u otras células. Sin embargo, un beneficio de este enfoque es que las células descomponen el ARNm después de haber producido la proteína Cas9. En otras palabras, el sistema de edición de genes no persiste por mucho tiempo.
También queda por ver si el enfoque funcionaría también en otras enfermedades. El hígado fue un objetivo principal para el ensayo porque absorbe con avidez sustancias extrañas. Es posible que otros órganos y tejidos no sean tan adecuados para una infusión general de la terapia.
Por último, el tratamiento puede venir con una etiqueta de precio fuerte, tal vez corriendo en los cientos de miles de dólares de acuerdo con la Bloomerg Sam Fazeli .
“Ninguna persona en mi campo está dando una vuelta de victoria, ni siquiera alrededor de su banco de laboratorio”, dijo a US Today Fyodor Urnov, experto en edición genética de la Universidad de California, Berkeley . “Todos estamos un poco azules porque todos estamos conteniendo la respiración”.
Sin embargo, si el ensayo tiene éxito, los investigadores querrán saber si pueden llegar a algún órgano o tejido diana con una infusión general. ¿Y también se pueden editar los genes in vivo ? En lugar de simplemente eliminar un gen defectuoso, ¿podemos corregirlo con seguridad?
En el futuro, cuando se hayan resuelto los problemas y la ciencia se haya probado más a fondo, dijo Urnov, la edición de genes podría ayudar a millones de personas en todo el mundo con enfermedades genéticas. Y este juicio, parece, es un paso notable en esa dirección.
Crédito de la imagen: NIH