Ahora es posible transformar las células inmunitarias directamente en “súper soldados” dentro del cuerpo.
Hablo de CAR-T , la inmunoterapia que revolucionó el tratamiento del cáncer de sangre. Aquí, las células T inmunitarias de una persona se eliminan del cuerpo, se mejoran genéticamente para atacar mejor las células cancerosas y se infunden nuevamente en el cuerpo. Al secuestrar y amplificar la propia respuesta inmunitaria del cuerpo, la terapia CAR-T puede combatir fácilmente los cánceres que eran inmunes a otros tratamientos.
¿El problema? Es caro, requiere mucho tiempo y se adapta a cada persona. Es por eso que un curso de tratamiento puede costar casi medio millón de dólares . También es en parte por qué el poderoso tratamiento aún no ha conquistado otras enfermedades que pueden beneficiarse de las células T superpoderosas.
Hasta ahora. En un gran avance, un estudio dirigido por el Dr. Jonathan A. Epstein en Penn Medicine transformó directamente las células T dentro de los cuerpos de los ratones. El equipo usó ARNm protegido por nanoburbujas de proteína grasa para acoplarse a las células T. Una vez absorbidas, las células tradujeron fácilmente el ARNm en proteínas, que salpican el exterior de las células T, que actuaron como balizas de búsqueda para encontrar y destruir las células cardíacas responsables de la cicatrización. En ratones con insuficiencia cardíaca, el tratamiento redujo el daño cardíaco y mejoró la función de bombeo.
El trabajo “proporciona una sólida justificación para ampliar las inmunoterapias a áreas de enfermedades con necesidades insatisfechas”, dijeron Torahito Gao y la Dra. Yvonne Chen de la Universidad de California en Los Ángeles, quienes no participaron en el estudio.
Lo que es especialmente asombroso es el proceso de transformación. Dado que todo lo que se necesitaba era ARNm, en teoría, la terapia podría inyectarse a cualquiera. Si la idea le suena familiar, tiene razón: así es como funcionan las vacunas de ARNm de Covid-19 . Adiós a los peligros y costos de varios pasos del CAR-T diseñado en laboratorio; hola a una maravilla única que es potencialmente más segura, más fácil y escalable para millones de personas con enfermedades del corazón.
“El avance más notable es la capacidad de diseñar células T para una aplicación clínica específica sin tener que sacarlas del cuerpo del paciente”, dijo Epstein.
La receta clásica de CAR-T
Las células T son viciosas. Hacen circular el cuerpo en el torrente sanguíneo, buscando signos de intrusión (cánceres, virus, bacterias) y reuniendo a otras tropas inmunes para eliminar a los invasores. Pero los ataques inmunológicos son un juego del gato y el ratón, y los intrusos eventualmente pueden mutar para evadir la vigilancia. Bajo constante amenaza, las células T se descomponen gradualmente, disminuyendo en número y fuerza.
Ingrese CAR-T, o células T mejoradas genéticamente con receptor de antígeno quimérico (CAR). Aquí, las células T se extraen primero del cuerpo; esto es relativamente fácil ya que viven en nuestra sangre. Usando ingeniería genética, incluido CRISPR , las células obtienen una dosis de nuevos genes, CAR, que actúan como sabuesos para cazar al enemigo. A algunos incluso se les cortan los genes de “freno”, convirtiendo a las células T en enemigos formidables que matan el cáncer a la vista.
Luego, los CAR-T se expanden en número a millones dentro de las placas de Petri y, posteriormente, se vuelven a infundir en el paciente. Son un grupo abundante: las células pueden existir durante meses o años, listas para la batalla en cualquier momento.
Eso es excelente para el cáncer, pero no tanto para la enfermedad cardiaca, explicó Epstein. A diferencia de los cánceres, las células que desencadenan la cicatrización del corazón solo se activan brevemente después de una lesión. Estas células, denominadas fibroblastos, no son pura maldad. Normalmente, bombean una molécula parecida a una sustancia pegajosa que ayuda a construir un andamiaje alrededor de las células del corazón. También son fundamentales para la cicatrización de heridas. Pero después de la lesión, se sobrevaloran y se niegan a calmarse, y esto a su vez provoca una cicatrización masiva en el corazón, una afección llamada fibrosis, que contribuye a la eventual insuficiencia cardíaca.
Esta naturaleza de Jekyll y Hyde de los fibroblastos cardíacos es exactamente la razón por la cual la terapia CAR-T normal probablemente no funcionaría. Los CAR-T enojados que deambulan por el cuerpo durante meses y apuntan a los fibroblastos son una exageración peligrosa.
CAR-T bajo demanda
Introduzca la terapia de ARNm. A diferencia del CAR-T clásico, el ARNm no toca los genes de las células T. Simplemente insta a la célula a bombear temporalmente algunas proteínas.
Si esas proteínas imitan la proteína de punta del virus Covid-19, obtienes una vacuna. Si imitan las proteínas de la firma en un fibroblasto activado listo para causar algún daño, se obtiene una solución para la insuficiencia cardíaca.
Pero, ¿cuál es el objetivo? En 2019 , el laboratorio de Epstein evaluó los datos de expresión génica de pacientes con o sin enfermedad cardíaca y identificó una proteína: la proteína de activación de fibroblastos (FAP). Los fibroblastos sanos producen FAP a un nivel bajo, pero una vez activados, la cantidad de proteína se dispara. Al igual que encender una hoguera en un bosque oscuro, FAP ahora sirve como un objetivo perfecto para que los CAR-T lo persigan. De hecho, las células CAR-T dirigidas a FAP, una vez reinfundidas en ratones, aniquilaron estos fibroblastos, lo que resultó en menos miedo y una mejor función cardíaca.
Similar a la terapia CAR-T clásica, la solución original resultó en células ansiosas de batalla que se mantuvieron. En este estudio, el equipo tomó una página del libro de recetas de la vacuna de ARNm Covid-19, con el objetivo de un encendido transitorio de células T. Comienza con un ARNm muy modificado que codifica el componente de sabueso para FAP. Las modificaciones químicas ayudan a estabilizar el ARNm, explicaron los autores.
Lo siguiente es un nuevo transbordador de entrega para la carga útil. Aquí, el equipo utilizó nanopartículas de lípidos, diminutas naves espaciales grasas que rodean el ARNm y lo llevan a su destino. Para programar las “coordenadas GPS” correctas, es decir, dónde deben atracar las naves espaciales, el equipo decoró el exterior de la cápsula con “ganchos” de proteínas que se agarran específicamente a las células T.
Luego, el equipo inyectó los artilugios directamente en el torrente sanguíneo de los ratones. A medida que las naves espaciales grasas encontraron y se acoplaron a las células T, se fusionaron con las membranas burbujeantes de las células, liberando ARNm en su interior. Las células T adoptaron este nuevo código como propio, traduciéndolo fielmente en proteínas CAR, y listo, las células se transformaron en células FAP CAR-T.
No es solo un cambio de imagen físico. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por un aumento del tejido cicatricial, lo que hace que el órgano aumente de tamaño y reduzca su función de bombeo. El tratamiento con ARNm revirtió todos estos síntomas en ratones con fibrosis cardíaca solo una semana después de una sola inyección. En algunos ratones, la reversión fue tan marcada que las cámaras de su corazón se volvieron indistinguibles de las de sus contrapartes sanas.
Toca y ejecuta
A diferencia de los CAR-T clásicos, las celdas aquí son como Hulk. Son poderosos, pero solo se quedan un rato antes de volver a su forma original.
El ARNm son moléculas altamente inestables. Esta es la razón por la que los FAP CAR-T recién convertidos son indetectables en una semana en lugar de meses o años. Para la fibrosis cardíaca, esta es una gran noticia: las células superpoderosas pueden entrar justo cuando se necesitan y relajarse rápidamente para evitar efectos secundarios. Aquí, los investigadores no notaron ningún efecto tóxico del tratamiento.
Este no es el primer estudio que diseña CAR-T dentro del cuerpo. Un estudio anterior usó un virus para entregar elementos genéticos para ayudar a las células T en ratones a combatir la leucemia. Sin embargo, la nueva solución con ARNm probablemente sea más segura, ya que evita los problemas potenciales del virus o la necesidad de quimioterapia. Elimina “una fuente de toxicidad considerable que normalmente se asocia con las terapias con células CAR-T”, dijeron Gao y Chen.
Hay muchas más preguntas que deben responderse antes de que el tratamiento pase a los ensayos en humanos. En lo alto de la lista está la toxicidad a largo plazo. Las terapias basadas en FAP han desencadenado efectos secundarios en estudios previos no relacionados con la fibrosis cardíaca. Otro es el momento óptimo para el tratamiento: ¿debe ser inmediatamente después de la lesión o hay una ventana más amplia?
Independientemente, el estudio representa una nueva era para una terapia que ya cambia las reglas del juego. La idea “es innovadora porque es una forma completamente nueva de pensar en una aplicación terapéutica, redirigiendo la célula T para controlar otras células aberrantes. Obviamente, eso tiene mucho sentido en el cáncer, pero eso es solo el comienzo de las cosas”, dijo el Dr. Jeffrey Molkentin del Cincinnati Children’s Hospital, que no participó en el estudio. “Es un precedente”.
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