por Shelly Fan
Los cánceres son como copos de nieve maliciosos. Cada uno alberga un conjunto único de mutaciones en sus genes, volviéndolos gradualmente hacia el lado oscuro. Eventualmente, sin tener en cuenta a sus vecinos, las células mutadas destruyen tejidos, órganos y vida.
Pero su conjunto de mutaciones genéticas, una firma, también puede ser su ruina. Al igual que las huellas dactilares o el ADN dejado en la escena del crimen, podemos usar esas firmas para cazar células cancerosas, atrapando a los culpables con medicamentos y dejando en paz a las células sanas e inocentes.
La clave es una base de datos que documente estas firmas. Las huellas dactilares son inútiles si no hay nada con lo que compararlas. La investigación del árbol genealógico no sería posible sin los sitios de genealogía de código abierto. Del mismo modo, para perseguir a terroristas biológicos como el cáncer, necesitamos un libro completo de culpables de mutaciones genéticas como referencia.
Lo acabamos de conseguir. En un estudio masivo que cubrió más de 12,000 tumores, un equipo del Reino Unido trazó un mapa de los cambios genéticos que hacen que las células normales se conviertan en cancerosas. Un tesoro oculto, el conjunto de datos capturó “huellas dactilares” genéticas únicas de tipos comunes de cáncer, pero también mutaciones individuales raras que reflejan la historia de una persona.
El estudio y su catálogo resultante es el más grande de su tipo. Al comparar el nuevo atlas de mutaciones con estudios anteriores, el equipo encontró 58 nuevos, que les dieron pistas sobre posibles cambios genéticos y factores de estilo de vida que provocan cáncer. A continuación, desarrollaron un algoritmo para hacer coincidir las firmas mutacionales en la base de datos con nuevas muestras de tejido, construyendo un sistema completo de investigación de la escena del crimen para la detección del cáncer.
“La razón por la que es importante identificar las firmas mutacionales es porque son como huellas dactilares en la escena del crimen: ayudan a identificar a los culpables del cáncer”, dijo la autora principal del estudio, la Dra. Serena Nik-Zainal de la Universidad de Cambridge. “Algunas firmas mutacionales tienen implicaciones clínicas o de tratamiento: pueden resaltar anomalías que pueden ser atacadas con medicamentos específicos o pueden indicar un posible ‘talón de Aquiles’ en cánceres individuales”.
El giro
Tenemos aproximadamente 30 mil millones de células en nuestros cuerpos. Con la edad, el genoma de cada célula cambia lentamente sus letras de ADN.
“En este momento, cada célula de mi cuerpo está acumulando mutaciones, por lo que si viven lo suficiente, será inevitable que terminen desarrollando un tumor”, dijo Nik-Zainal. “Dicho esto, recordemos que un humano está hecho de 30 mil millones de células, todas acumulando mutaciones, y solo una de ellas me va a provocar un cáncer a lo largo de mi vida. Esto es increíble.”
Entonces, ¿por qué algunas células normales se estropean?
Sabemos desde hace décadas que las ediciones de copia del ADN pueden activar genes oncogénicos o pro-cáncer, al tiempo que desactivan genes que normalmente protegen contra este proceso. Las células cancerosas también se dividen con más frecuencia que las células normales. Estos descubrimientos condujeron a poderosos tratamientos, que incluyen quimioterapia e inmunoterapias.
Pero estas ideas son relativamente toscas, como pintar el paisaje genómico del cáncer con una amplia pincelada; poca individualidad se filtra. Y con el cáncer, la singularidad tanto del huésped como del patrón de mutaciones genéticas son importantes.
Introduzca las firmas mutacionales.
Aquí, la atención se centra en los cambios en las letras precisas del ADN a medida que una célula se vuelve cancerosa. Los diferentes tipos de cáncer tienen mutaciones distintas mientras comparten ciertos puntos en común. Estas firmas capturan tanto los hábitos del huésped, por ejemplo, si fuma, como el cáncer en sí mismo, como la incapacidad de reparar el ADN dañado.
En otras palabras, una firma mutacional captura un patrón específico de cambios y reparaciones en las letras del ADN en una huella dactilar altamente personalizada del cáncer de una persona. Al igual que con las huellas dactilares reales, existen similitudes entre diferentes personas y tipos de cáncer. El estudio tomó una ruta inteligente: primero, buscaron firmas comunes en cánceres de diferentes órganos y personas. Luego, examinaron las firmas entre los órganos, y finalmente identificaron 120 firmas mutacionales clave comunes en todos los cánceres del estudio.
El proceso es como tomar fotos de diferentes rostros, pero eventualmente mezclándolos para encontrar rasgos comunes en las características, al mismo tiempo que se resaltan las diferencias.
El equipo tuvo suerte con un activo enorme: el Proyecto 100,000 Genomas de Genomics England, que secuenció el genoma completo de decenas de miles de personas. “Tiene una mayor cantidad de secuencias de genoma completo que los principales proyectos anteriores de secuenciación del cáncer juntos”, dijo el Dr. Dávid Szüts del Centro de Investigación de Ciencias Naturales de Budapest, que no participó en el estudio. “Debido a que aún se desconoce el mecanismo detrás de muchas firmas, el estudio… también proporciona un terreno fértil para una mayor investigación”.
Un arcoíris de mutaciones
En total, el equipo evaluó cambios de letras de ADN simples o dobles en 12,222 muestras de cáncer. El conjunto de datos resultante fue una bestia para matar. Para detectar firmas mutacionales, desarrollaron un método computacional que analiza las mutaciones comunes de las más raras. Como prueba de cordura, el equipo validó sus hallazgos comparando los datos de dos bases de datos de código abierto, cada una de las cuales contenía aproximadamente 3000 muestras de cáncer.
[Observamos] “miles y miles de mutaciones, y eso nos da mucho poder para poder observar patrones en muestras de pacientes”, dijo Nik-Zainal.Para cada órgano, el equipo encontró solo de 5 a 10 firmas comunes, lo que sugiere un hilo común en los cánceres que podría ser cooptado para un mejor tratamiento. Al hacer coincidir las firmas en todos los órganos, encontraron 58 nuevas huellas dactilares, que se compararon con un intento global anterior para documentar las mutaciones del cáncer . Algunos eran comunes entre los pacientes; otros más singulares, sacando a relucir el carácter de “copo de nieve” de los cánceres.
Con más trabajo de detective, buscaron las posibles causas de las firmas de mutación. Algunos de los culpables ya eran bien conocidos: los nip-tucks que comprometen la capacidad del ADN para repararse a sí mismo después de una ruptura.
Otros revelaron daños más enigmáticos. Una firma para los tumores cerebrales, por ejemplo, fue sorprendentemente similar a las muestras expuestas a la luz ultravioleta. La exposición al platino coincidió con múltiples tipos de cáncer, incluidos el cáncer de ovario, estómago y mama. Otra firma, denominada SBS4 (sí, no tienen los nombres más atractivos) está altamente asociada con el consumo de tabaco, pero con una coincidencia sorprendente con el cáncer de mama y colon, potencialmente, un objetivo para el desarrollo de fármacos para matar múltiples pájaros de un tiro.
Al igual que los colores, las firmas mutacionales se pueden combinar en un espectro, un arcoíris de diferentes perfiles de mutación. Si eso suena complejo, es porque el cáncer es extremadamente complejo. Diferentes firmas pueden ayudarnos a deconstruir una receta genética compleja y cancerosa para que podamos entenderla y, a su vez, saber cómo controlarla.
¿Qué sigue?
La toma de huellas dactilares de los genomas del cáncer no es exactamente llamativa, pero la base de datos podría impulsar la próxima generación de tratamientos contra el cáncer.
La cantidad de información es asombrosa, incluso los autores admitieron que se dieron por vencidos ante más análisis. En cambio, desarrollaron y lanzaron un algoritmo que ajusta los nuevos datos genéticos del cáncer al conjunto de datos. Apodado FitMS, o Signature Fit Multi-Step, el software adopta el mismo enfoque que el estudio: primero ajusta las firmas a las comunes y luego amplía el alcance para identificar firmas raras adicionales.
La herramienta está disponible gratuitamente para que los médicos puedan comparar una nueva muestra de tejido con la base de datos. Este proceso de “ajuste de firmas” puede, en teoría, diagnosticar y adaptar el tratamiento del cáncer del paciente a su conjunto particular de mutaciones.
“Este estudio muestra cuán poderosas pueden ser las pruebas de secuenciación del genoma completo para dar pistas sobre cómo se puede haber desarrollado el cáncer, cómo se comportará y qué opciones de tratamiento funcionarían mejor”, dijo Michelle Mitchell de Cancer Research UK.
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