La técnica se había limitado en gran medida a editar las células de los pacientes en el laboratorio. Una nueva investigación se muestra prometedora para el tratamiento de enfermedades de manera más directa.
por Emily Mullin
UNA DÉCADA ATRÁS, las biólogas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier publicaron un artículo histórico que describe un sistema inmunológico natural que se encuentra en las bacterias y su potencial como herramienta para editar los genes de los organismos vivos. Un año después, en 2013, Feng Zhang y sus colegas del Instituto Broad del MIT y Harvard informaron que habían aprovechado ese sistema, conocido como Crispr, para editar células humanas y animales en el laboratorio. El trabajo de ambos equipos provocó una explosión de interés en el uso de Crispr para tratar enfermedades genéticas, así como un Premio Nobel 2020 para Doudna y Charpentier.
Muchas enfermedades surgen de mutaciones genéticas, por lo que si Crispr pudiera simplemente cortar o reemplazar un gen anormal, en teoría podría corregir la enfermedad. Pero uno de los desafíos de convertir los descubrimientos de Crispr de probeta en curas para los pacientes ha sido descubrir cómo llevar los componentes de edición de genes al lugar del cuerpo que necesita tratamiento.
Una empresa de biotecnología, Crispr Therapeutics, solucionó ese problema editando las células de los pacientes fuera del cuerpo. Los científicos han utilizado la herramienta para tratar a decenas de personas con anemia de células falciformes y beta talasemia, dos trastornos sanguíneos comunes. En esos ensayos, los investigadores extraen los glóbulos rojos de los pacientes, los editan para corregir una mutación que causa la enfermedad y luego los reinfunden en el cuerpo.
Pero este enfoque “ex vivo” tiene sus inconvenientes. Es complejo de administrar, costoso y tiene usos limitados. La mayoría de las enfermedades ocurren en células y tejidos que no se pueden sacar del cuerpo, tratar y volver a colocar fácilmente. Por lo tanto, la próxima ola de investigación de Crispr se centra en la edición “in vivo”, es decir, directamente dentro del cuerpo de un paciente. . El año pasado, Intellia Therapeutics fue el primero en demostrar que esto era posible para una enfermedad llamada amiloidosis por transtiretina. Y la semana pasada, la compañía de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts, mostró la edición en el cuerpo en una segunda enfermedad.
En una conferencia en Alemania, la compañía anunció que su tratamiento Crispr redujo la hinchazón en seis personas con una enfermedad rara llamada angioedema hereditario. En una declaración separada , la compañía dijo que otro de sus tratamientos Crispr redujo una proteína dañina en más del 90 por ciento en 12 personas con amiloidosis por transtiretina, una enfermedad genética potencialmente fatal que puede provocar insuficiencia cardíaca. Esos resultados se basan en datos de ensayos anteriores de seis pacientes publicados el año pasado en The New England Journal of Medicine .
Las enfermedades involucran dos genes diferentes, y en ambos casos Crispr pudo editarlos de manera segura y exitosa. “Esto nos muestra que podemos tener exactamente el mismo tipo de resultados en un gen totalmente diferente”, dice John Leonard, director ejecutivo de Intellia.
Si bien los dos ensayos son pequeños y estos últimos resultados aún no se han publicado en una revista revisada por pares, Yan Zhang, profesor asistente de química biológica en la Universidad de Michigan que estudia Crispr, dice que los resultados son un “gran hito”. para la edición de genes. “En general, los datos positivos recientes de Intellia son prometedores para el uso de la terapia Crispr para editar genes directamente dentro del cuerpo humano”, dice.
Los componentes de Crispr no pueden ingresar naturalmente a las células por sí solos, por lo que Intellia utiliza un sistema de entrega llamado nanopartículas lipídicas, esencialmente pequeñas burbujas de grasa, para transportarlas al hígado. En los ensayos de Intellia, los pacientes reciben una infusión intravenosa única de estas nanopartículas cargadas de Crispr en las venas de sus brazos. Dado que la sangre pasa a través del hígado, las nanopartículas de lípidos pueden viajar fácilmente desde el torrente sanguíneo. En el hígado, las nanopartículas son absorbidas por células llamadas hepatocitos. Una vez dentro de estas células, las nanopartículas se descomponen y permiten que Crispr se ponga a trabajar editando el gen problemático.
En ambas enfermedades, una mutación genética permite que una proteína aberrante se vuelva loca y cause daños. En el angioedema hereditario, el tratamiento Crispr de Intellia está diseñado para eliminar el gen KLKB1 en las células del hígado, lo que reduce la producción de la proteína calicreína. Demasiada calicreína conduce a la sobreproducción de otra proteína, llamada bradiquinina, que es responsable de los ataques de hinchazón recurrentes, debilitantes y potencialmente fatales.
Según un comunicado de prensa de Intellia , antes de recibir una infusión de Crispr, los pacientes experimentaban de uno a siete ataques de hinchazón por mes. Durante un período de observación de 16 semanas, la infusión de Crispr redujo esos ataques en un promedio del 91 por ciento.
En la amiloidosis por transtiretina, las mutaciones en el gen TTR hacen que el hígado produzca versiones anormales de la proteína transtiretina. Estas proteínas dañadas se acumulan con el tiempo y causan complicaciones graves en los tejidos, incluidos el corazón, los nervios y el sistema digestivo. Un tipo de la enfermedad puede provocar insuficiencia cardíaca y afecta a entre 200 000 y 500 000 personas en todo el mundo. Cuando a los pacientes se les diagnostica la enfermedad, se espera que vivan entre dos y seis años más.
El tratamiento Crispr de Intellia está diseñado para inactivar el gen TTR y reducir la acumulación de la proteína que causa la enfermedad que produce. Vaishali Sanchorawala, director del Centro de Amiloidosis de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, dice que la reducción que informa Intellia es emocionante. “Esto tiene el potencial de revolucionar por completo el resultado de estos pacientes que viven con esta enfermedad”, dice Sanchorawala.
Una gran pregunta es si las ediciones serán permanentes. En algunos de los pacientes, Crispr se muestra prometedor durante un año, dice Leonard. Pero las células hepáticas eventualmente se regeneran, y los científicos no han seguido a los pacientes lo suficiente como para saber si las nuevas células que se separaron de las editadas también albergarán la corrección genética.
“Lo que sabemos es que cuando editas una celda, permanecerá editada de por vida. No hay manera de deshacer eso. Y luego, si hay rotación, la pregunta es: Bueno, ¿de dónde vienen las nuevas células? En el caso del hígado, proviene de otros hepatocitos”, dice Leonard. “Creemos que una vez que lo tienes en la celda de flujo ascendente de la que sigue todo lo demás, es para siempre”.
Los científicos que trabajan en terapias Crispr in vivo se han centrado en el hígado como objetivo inicial porque muchas enfermedades genéticas están asociadas con él. Y debido a que el hígado absorbe fácilmente grasas como los lípidos, los científicos de Intellia y otros lugares han descubierto que pueden usarse para administrar Crispr allí.
Otras dos compañías, Beam Therapeutics y Verve Therapeutics, también están utilizando nanopartículas de lípidos para atacar el hígado con la edición de genes. En julio, Verve comenzó una prueba para tratar una forma genética de colesterol alto con edición básica, una forma más precisa de Crispr.
Pero Leonard señala que llevar Crispr a otras células y órganos sigue siendo un enigma. “Donde es difícil llegar es al cerebro ya los pulmones”, dice Leonard. “Cuando piensa en los próximos años, esas son las áreas en las que la tecnología estándar de nanopartículas de lípidos podría no funcionar y es posible que necesite otros sistemas”.
Adónde irá Crispr a continuación dependerá de dónde los investigadores puedan enviarlo.
Fuente: https://www.wired.com/story/theres-new-proof-crispr-can-edit-genes-inside-human-bodies/
