Un escenario de pesadilla mantiene despiertos a los biólogos sintéticos por la noche. Una cepa de bacterias con un código genético ampliamente revisado se filtra del laboratorio. Una parte de su maquinaria genética se transfiere a un huésped desprevenido, lo que le permite cooptar a la célula huésped para reproducirse, incluso si eso significa dañar al huésped.
por Shelly Fan
La bacteria no fue diseñada para dañar. Más bien, modificó su maquinaria genética para resistir infecciones de virus peligrosos. La bacteria superpoderosa ahora podría bombear medicamentos que salvan vidas, como la insulina, sin preocuparse por la contaminación.
La trama aquí es completamente ficticia. Pero ilustra la espada de doble filo que viene con la promesa de la biología sintética, que se basa en un lenguaje de programación genética común a casi todas las criaturas vivientes.
Por un lado, secuestrar y editar el código genético existente puede dotar incluso a las células más simples de nuevas habilidades, transformándolas en microfábricas de drogas o computadoras celulares.
Por otro lado, debido a que los organismos comparten el mismo código universal, son vulnerables a los ataques externos de virus y otros patógenos, y pueden transferir sus nuevas capacidades a los organismos naturales, incluso si los matan.
¿Por qué no construir un cortafuegos genético?
Un estudio reciente en Science hizo precisamente eso. El equipo reformuló parcialmente el código genético existente en un “cifrado” que los organismos normales no pueden comprender. De manera similar, la bacteria modificada perdió su capacidad de leer el código genético natural. Los ajustes formaron una poderosa barrera idiomática entre las bacterias modificadas y los organismos naturales, aislándolos de compartir información genética con los demás.
¿Traducción? Las bacterias diseñadas ahora son resistentes incluso a los virus más agresivos, con pocas posibilidades de filtrar su código sintético a la naturaleza. Apodado refactorización, el proceso pone efectivamente en cuarentena a los organismos sintéticos del mundo natural.
“Hemos creado una forma de vida que no lee el código genético canónico y que escribe su información genética en una forma que no se puede leer”, dijo el Dr. Jason Chin del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica en Cambridge. , quien dirigió el estudio.
Reescribiendo la vida
El lenguaje de la vida es sorprendentemente simple. Tenemos cuatro letras de ADN: A, T, C y G. Para que los genes tengan un impacto en la vida, deben traducirse en proteínas, que se componen de 20 aminoácidos diferentes.
Hay todo un proceso de fabricación celular para que esto suceda. Imagine una hebra de ADN como una cinta de casete alrededor de un carrete. Llega un mensajero, el ARNm, que copia el mensaje genético (como hacer una cinta de mezclas) y lo transporta a la fábrica de proteínas dentro de la célula.
Aquí, una miríada de diferentes trabajadores traducen el código genético en aminoácidos. El quid es la regla de tres: tres letras de ADN agrupadas como un codón corresponden a un aminoácido. Las moléculas transportadoras, acertadamente llamadas ARNt, luego leen el código, digamos, TCG, y toman el aminoácido correspondiente. Enjuague y repita, y eventualmente la célula produce una larga cadena de proteínas lista para ser procesada en su estructura 3D final.
Pero aquí está la cosa. Las letras de ADN forman 64 codones diferentes, pero solo tenemos 20 aminoácidos. Algo no cuadra.
La razón es que nuestro código genético es redundante. Por ejemplo, los codones TCG, TCA, AGC y AGT codifican todos para el mismo aminoácido. ¿Podemos optimizar el código genético, liberando codones “extra” para otras proteínas?
En 2021, el grupo de Chin mostró que la respuesta es sí. En un tour-de-force tecnológico , su equipo reescribió más de 18,000 codones en la bacteria E. coli , un caballo de batalla para la biotecnología y la investigación, y mostró que la nueva forma de vida vivía y se dividía felizmente, pero con codones recién liberados listos para la programación. Luego, el equipo limpió la casa, eliminando los ARNt que previamente “leían” los codones ahora desaparecidos.
En varias pruebas, la cepa superpoderosa, denominada Syn61.Δ3(ev5), luchó contra una miríada de virus que necesitan secuestrar la maquinaria genética de la célula para replicarse. Debido a que la célula no podía leer el código genético estándar de los virus, ya no era susceptible a los invasores.
O eso pensaban.
Nuevas reglas
En una preimpresión reciente, los biólogos sintéticos Dres. George Church y Akos Nyerges de la Universidad de Harvard descubrieron que Syn61.Δ3 no es tan invencible como parecía al principio.
Al rociar la bacteria con virus aislados de múltiples fuentes (estiércol de cerdo y restos de un gallinero), encontraron aproximadamente una docena de virus que aún podrían penetrar las defensas genéticas de la bacteria.
¿Por qué? Un grupo de sospechosos insidiosos son elementos genéticos móviles, más comúnmente conocidos como “genes egoístas”. Estos fragmentos de código genético que saltan pueden provenir de virus y bacterias, y también están incrustados dentro de nuestro propio genoma.
Debido a que son código de ADN, estos elementos pueden codificar ARNt dentro de una célula. Si un virus alberga estos genes egoístas, podría abrir una “puerta trasera” biológica para infectar una célula resistente a virus como Syn61.Δ3, reponiendo la falta de ARNt apropiados con su propia copia para la replicación. Esta capacidad hace que “un cortafuegos basado en código genético sea ineficaz”, explicaron Nyerges y sus colegas.
Chin está de acuerdo. En el nuevo artículo, tomó una estrategia diferente: sabotear activamente la entrega del aminoácido serina, en lugar de reemplazarlo con alternativas. Es como buscar y reemplazar la letra “s” en un libro y cambiarla por “p” o “a”. El resultado es completamente ilegible para una celda normal, pero abre un mundo de posibilidades para una diseñada.
En total, “podemos reasignar de forma independiente” dos codones a cuatro aminoácidos diferentes, dijeron los autores, creando 16 nuevos códigos genéticos. Para ayudar a la célula a leer su nuevo código, el equipo también programó una gran cantidad de ARNt que ayudan a redirigir el tráfico de aminoácidos. Estos ARNt diseñados pueden superar el código genético natural y, en su lugar, entregar el aminoácido programado, en lugar del naturalmente correcto, para construir una proteína.
Una barrera genética
Estos ajustes genéticos hacen que la bacteria Syn61.Δ3 sea aún más extraña. En esencia, ahora tiene un código genético basado en el de cualquier criatura viviente, pero enormemente divergente.
La actualización viene con importantes ventajas. Las bacterias normalmente son tipos extremadamente habladores, que comparten fácilmente su material genético. El proceso, denominado transferencia horizontal, es un terrible dolor de cabeza para los biólogos sintéticos, ya que sus elementos genéticos modificados teóricamente podrían escapar a la naturaleza.
Sin embargo, la nueva supercepa no podía compartir ni descodificar genes normales de bacterias naturales. En experimentos que utilizaron elementos genéticos móviles, los “genes egoístas” que se sabe que se propagan fácilmente, las células naturales y modificadas no pudieron transferir el código genético. En cierto modo, el equipo había programado un nuevo lenguaje genético en la cepa sintética, cortando sus comunicaciones con los organismos naturales.
Las ediciones también hicieron que la nueva cepa fuera invencible a los virus. Aquí, el equipo primero escaneó el río Cam en Cambridge en busca de virus que puedan eludir las protecciones genéticas de la cepa original. Dos cepas fueron particularmente viciosas, portando sus propios ARNt que pueden superar las protecciones genéticas anteriores en las células.
Agregar solo una versión sintética de estos ARNt virales permitió que virus no infecciosos invadieran Syn61.Δ3, dijeron los autores. Pero la nueva cepa era completamente inmune a una miríada de virus, lo que desactivaba fácilmente los genes egoístas.
Chin no es el único grupo interesado en diseñar la próxima célula invencible. En su preimpresión, Nyerges y Church usaron una estrategia similar para recodificar Syn61.Δ3 para que la serina fuera reemplazada por otro aminoácido. En las pruebas preliminares, su cepa pudo combatir una docena de virus que superaron a la cepa original.
La resistencia a los virus es solo el primer paso para la refactorización genética. Los científicos han pensado durante mucho tiempo que el proceso podría crear organismos con nuevas propiedades, dijeron Chin y sus colegas. “Las estrategias que hemos descrito deberían ser aplicables en general a cualquier gen o sistema genético agregado al organismo sintético… anticipamos que los principios que hemos establecido pueden aplicarse a una amplia gama de organismos”.
Crédito de la imagen: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud