En 1997, Jeanne Calment falleció a la edad de 122 años y medio. El ser humano más longevo documentado hasta la fecha, superó el límite de lo que antes se consideraba la esperanza de vida humana máxima.
por Shelly Fan
Mientras tanto, en 2023, Guinness World Records reconoció al ratón Pat como el ratón vivo más viejo con poco más de nueve años y medio, apenas una pizca de años en comparación con los humanos.
Cuando se trata de esperanza de vida, los mamíferos tenemos una variedad asombrosa. La musaraña común vive menos de dos años; Las ballenas de Groenlandia prosperan durante al menos 211 años. ¿Por qué la discrepancia?
Parte de esto, según el Dr. Steve Horvath y sus colegas de la Universidad de California en Los Ángeles, se reduce a la epigenética: las etiquetas químicas adheridas al ADN que activan o desactivan los genes. El tipo y la posición de estas etiquetas cambian según los acontecimientos importantes de la vida (pubertad, envejecimiento) e incluso con cambios en la dieta.
A diferencia de la genética, el estudio de genes codificados en el ADN, la epigenética captura mejor el “aquí y ahora” de la expresión genética a medida que avanzamos en la vida. Anteriormente, Horvath y otros han recurrido a la epigenética para desarrollar “relojes de envejecimiento” que predicen la edad biológica de una persona, es decir, la edad biológica de su cuerpo, en lugar del número de velas en su pastel de cumpleaños.
En un nuevo estudio en Science Advances , el equipo de Horvath amplió sus relojes epigenéticos para predecir tres rasgos que cambian la vida: tiempo de gestación (cuánto tiempo crece completamente la próxima generación en el útero), pubertad y esperanza de vida máxima.
“Muchos han sugerido que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel en la determinación de la esperanza de vida”, escribió el equipo en el artículo.
Aprovechando los datos del Consorcio de Metilación de Mamíferos , analizaron un tipo de modificación epigenética en más de 15.000 muestras de tejido de 348 mamíferos y desarrollaron múltiples predictores epigenéticos para los tres rasgos de la historia de vida de las especies.
Los predictores eran fiables. Cuando se les planteó el estilo de vida y los factores demográficos a menudo asociados con cambios en los marcadores epigenéticos (por ejemplo, el peso, la raza y el sexo biológico), mantuvieron su precisión. Sorprendentemente, incluso los métodos más conocidos para prolongar la vida útil en el laboratorio, como por ejemplo la restricción calórica, tuvieron poco efecto sobre las medidas del reloj.
“Esta firma [epigenética] puede ser una propiedad intrínseca de cada especie que es difícil de cambiar”, escribió el equipo.
Islas epigenéticas
Horvath no es ajeno a los relojes epigenéticos.
En 2022 , su equipo analizó más de 13.000 muestras de tejido humano a lo largo de décadas para desarrollar una “cinta métrica” de la edad biológica. Suena tonto: sé cuántos años tengo. Pero décadas de investigación muestran que las células, los tejidos y las personas tienen una edad biológica que no necesariamente se corresponde con sus años en la Tierra (“¡pareces mucho más joven de lo que eres!”), lo que puede reflejarse en el epigenoma.
La clave del reloj del envejecimiento fue un tipo de cambio epigenético denominado metilación, y más específicamente secciones de ADN llamadas islas CpG. En epigenética, las etiquetas químicas suelen pegarse o quitarse como si fueran velcro. Pero en la pubertad o el envejecimiento, algunos se aferran permanentemente a los genes, esencialmente apagándolos.
En otras palabras, este tipo particular de cambio epigenético (metilación en islas CpG) puede ocultar una gran cantidad de información sobre el desarrollo, el envejecimiento y la salud en las especies de mamíferos . Horvath y sus colaboradores utilizaron sus resultados para fundar la Clock Foundation , una organización sin fines de lucro que hace que los relojes y datos del envejecimiento epigenético sean más accesibles para que los científicos predigan la esperanza de vida (cuánto tiempo permanece saludable con la edad) y la esperanza de vida.
El Consorcio de Metilación de Mamíferos es un recurso central en el trabajo. El esfuerzo internacional ha perfilado más de 15.000 muestras de 348 mamíferos , incluida una impresionante biblioteca de muestras de tejidos exóticos: sangre de focas, orejas de oveja y piel de rata topo desnuda. Con una matriz de metilación hecha a medida, la colaboración ha capturado aproximadamente 36.000 islas CpG altamente conservadas.
Estudios anteriores que analizaron los datos se centraron en humanos; El nuevo estudio analizó las especies a vista de pájaro.
Predecir la historia de vida
El equipo se centró en tres “rasgos principales de la historia de vida”: tiempo de gestación, edad de madurez y esperanza de vida máxima. Para ser claros, el análisis de la esperanza de vida se basa en registros actuales, es decir, el ejemplo de vida más larga documentado para cualquier especie, en lugar de una proyección teórica del aumento potencial de la esperanza de vida.
Al desarrollar varios algoritmos, el equipo comparó su predicción con una base de datos pública, AnAge , que incluye extensos registros de longevidad de múltiples especies. El predictor de esperanza de vida máxima “se alineó estrechamente con los registrados en anAge”, escribió el equipo.
El tiempo de gestación fue aún más preciso, probablemente porque es más fácil de medir, mientras que el algoritmo tuvo dificultades para predecir la pubertad.
Jugando con el algoritmo, el equipo construyó a continuación un predictor de esperanza de vida independiente utilizando datos de animales jóvenes, antes de los cinco años y antes del inicio de la pubertad. Sorprendentemente, también funcionó. Para especies con una vida útil superior a 20 años, el análisis de la metilación tuvo una “precisión notable”, escribió el equipo. Sugiere que la esperanza de vida máxima de alguna manera ya está impresa en las muestras de ADN de una especie, independientemente de su edad.
En general, los “indicadores epigenéticos de los rasgos de la historia de vida” cuando se analizan especies e individuos específicos no siempre se correlacionan con la edad, escribió el equipo.
Preparado listo
Un criterio principal para cualquier reloj epigenético es la confiabilidad. La esperanza de vida máxima no está necesariamente establecida; está influenciada por muchos factores que aún no comprendemos del todo. Ya se ha demostrado que el peso, la demografía, la dieta y las hormonas alargan o acortan la esperanza de vida en general.
A continuación, el equipo sometió su predictor epigenético a varios desafíos que se sabe alteran el epigenoma.
Uno era la dieta. Una dieta rica en grasas tiende a reducir la vida de los ratones. El predictor vinculó muestras de hígado de ratones que recibieron una dieta de “queso y mantequilla” con una menor esperanza de vida máxima de estos bichos, en comparación con sus pares con una dieta normal. Sin embargo, la restricción calórica, una intervención ampliamente utilizada que promueve la longevidad, no cambió los resultados del predictor. En general, el predictor parece ser relativamente estable ante los cambios en la dieta que podrían afectar la esperanza de vida, al menos en el caso de los ratones, explicó el equipo.
En otra prueba, el equipo utilizó el predictor para evaluar la esperanza de vida máxima a partir de muestras de sangre de dos importantes estudios en humanos: el Framingham Heart Study y la Women’s Health Initiative , con más de 4500 muestras en total. El tabaquismo, la raza, el peso, el metabolismo y la función cognitiva no influyeron en el predictor epigenético de la esperanza de vida máxima.
Entonces, ¿qué marcó la diferencia? En general, el factor principal fue el sexo biológico. En 17 de las 18 especies de mamíferos analizadas (incluidos los humanos), las hembras tendían a tener factores de metilación que aumentaban su esperanza de vida en aproximadamente un uno por ciento en comparación con los machos.
¿Qué hacer con todo esto?
Por un lado, los resultados sugieren que los comportamientos del estilo de vida (lo que se come, se bebe y demás) pueden no influir en los límites máximos de la esperanza de vida, al menos cuando se miden utilizando estos predictores epigenéticos. Es una idea controvertida y el equipo añade advertencias en su conclusión. Una de las principales es que los datos de metilación de muestras humanas se obtuvieron utilizando una plataforma de secuenciación diferente, lo que podría alterar el análisis. “La investigación futura debería revisar estos hallazgos” utilizando un sistema de detección similar al utilizado por el consorcio, explicó el equipo.
La herramienta también generó diferentes predicciones dependiendo de las muestras de tejido, y la sangre generalmente predice una vida útil más larga que, por ejemplo, el cerebro o el riñón. El estudio utilizó un promedio de todas las muestras para su algoritmo. Pero encontrar la razón detrás de las diferencias específicas de los tejidos podría ayudar a comprender cómo cambia su metilación con la edad, para cualquier mamífero.
“En conjunto, nuestros resultados sugieren que la esperanza de vida máxima de las especies está fuertemente asociada con una firma epigenética”, escribió el equipo. Como próximo paso, esperan encontrar intervenciones que puedan alterar la esperanza de vida epigenética.