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La reprogramación metabólica en el microambiente tumoral moldea la función inmunitaria y la resistencia a la terapia ofreciendo perspectivas para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.
por Vijay Kumar Malesu | Revisado por Lauren Hardaker
Introducción
El crecimiento tumoral se desarrolla dentro de un microambiente tumoral (TME) definido por la interacción metabólica–inmune. La evidencia emergente indica que las células cancerosas no solo reprograman la glucólisis, sino que también alteran aminoácidos, lípidos y metabolismo oxidativo para evadir la vigilancia inmune. Las células cancerosas reconfiguran la glucólisis para satisfacer las demandas de adenosina trifosfato (ATP) y biosintética, alterando la respuesta inmunitaria. 1
El efecto Warburg eleva el lactato, la adenosina y las especies reactivas de oxígeno (ROS), remodelando el TME para promover la evasión inmunitaria y el agotamiento. Las células T efectoras, las células natural killer (NK) y las células dendríticas (DC) se suprimen a medida que el lactato extracelular acidifica nichos y señala a través de receptores. Además, la disfunción mitocondrial y la acumulación de ROS suprimen aún más el metabolismo de las células efectoras.1
La competencia de nutrientes por la glucosa y los aminoácidos priva aún más a los linfocitos, debilitando así la función de los linfocitos T citotóxicos (CTL). El metabolismo tumoral no es combustible; Es un programa que suprime la inmunidad antitumoral y orienta los resultados.1
Este artículo explica la interacción metabólica–inmune, cómo el metabolismo tumoral suprime la inmunidad y fomenta la resistencia, y tácticas terapéuticas para reconfigurar vías y mejorar la inmunoterapia.
Vías metabólicas clave en las interacciones tumor-inmune
La glucólisis aeróbica en tumores acelera la producción de lactato, reduciendo el pH intratumoral y creando un nicho ácido, hipóxico y pobre en nutrientes. Esta acidosis láctica dificulta la migración y muerte de CTL, reduce la salida de interferón-gamma y desplaza el equilibrio hacia las células T reguladoras inmunosupresoras (Treg), produciendo un freno de doble vía para la inmunidad antitumoral. La acumulación de lactato también estabiliza el HIF-1α e induce una remodelación vascular que limita la infiltración de células inmunitarias. Dirigir el control del lactato o amortiguar la acidez puede ayudar a restaurar la función de las células T.2
El eje triptófano-quinurenina funciona como un punto de control inmunitario metabólico. La indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), expresada por tumores, agota el triptófano local y acumula quinurinina, provocando el paro proliferativo de células T mediante la quinasa de estrés no reprimible 2 de control general (GCN2) y aumentando la expresión de marcadores de puntos de control inmunitarios en el Cúmulo de linfocitos T de diferenciación 8-positiva (CD8⁺) que infiltran el tumor.
La quinurina también actúa a través del receptor de hidrocarburos aril (AhR) para mejorar la diferenciación del Treg y suprimir la señalización del efector. El bloqueo farmacológico IDO1 ha sinergizado con inhibidores de puntos de control y ha mejorado las respuestas antitumorales en estudios preclínicos y clínicos.2
El metabolismo lipídico moldea el destino de las células T en tumores con glucosa agotada. Los linfocitos infiltrantes de tumores CD8⁺ pueden mantener la longevidad cambiando a la oxidación de ácidos grasos (FAO) mediante la señalización activada por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α) y la palmitoiltransferasa de carnitina 1A (CPT1A).
Sin embargo, una absorción excesiva de ácidos grasos de cadena larga mediante el grupo de diferenciación 36 (CD36) promueve la peroxidación lipídica, la ferroptosis y la pérdida de función efectora. Mientras tanto, los Tregs dependen preferencialmente de la FAO, lo que les da una ventaja de supervivencia y funcional en el TME. Datos recientes destacan que inhibir CD36 o mejorar el equilibrio de la FAO mitocondrial puede rejuvenecer las células T agotadas. Estos nodos, la FAO impulsada por PPAR, la absorción mediada por CD36 y la dependencia de lípidos de Treg, ofrecen palancas para reprogramar la inmunidad.2
Competición TME
En el TME, las células cancerosas y los linfocitos compiten por la escasez de nutrientes, lo que provoca la disfunción inmunitaria. La disponibilidad limitada de glucosa, junto con la acumulación de lactato, dificulta la proliferación de CTL y la producción de interferón γ, mientras obliga a las células T a reprogramarse hacia el uso de ácidos grasos o la acetilación de histonas apoyada por acetato solo para mantener los programas efectores.
La competencia similar se extiende a los aminoácidos: la glutamina apoya la activación de las células T y el agotamiento amortigua la diferenciación del efector; un nivel bajo de L-arginina reduce la fosforilación oxidativa y la supervivencia de las células T, favoreciendo fenotipos agotados y menos persistentes. Las células tumorales secretan además metabolitos inmunosupresores, como adenosina y prostaglandina E₂, que contribuyen a la supresión mediada por el estrés nutricional.3
Los tumores también regulan al alza los transportadores y enzimas para capturar estos combustibles, superando a las células inmunitarias cercanas y inclinando el nicho hacia la inmunosupresión.3
La hipoxia es una presión paralela que remodela la infiltración y el funcionamiento mediante el factor inducible de hipoxia 1α (HIF-1α). En macrófagos y otras células mieloides, el lactato derivado del tumor estabiliza HIF-1α, induce el factor de crecimiento endotelial vascular y genera una polarización protumoral, M2 (activada alternativamente), similar a los macrófagos que se correlaciona con una mala entrada de células T CD8+ y células NK. Por el contrario, la modulación farmacológica de HIF-1α puede normalizar los vasos y mejorar el acceso inmune a los núcleos tumorales.3
Los macrófagos asociados al tumor hipóxico muestran efectos alterados en glucólisis y normalización vascular cuando este eje se perturba, lo que subraya cómo la tensión de oxígeno y la señalización del HIF-1α afectan al paisaje inmunitario. Juntas, la privación de nutrientes (glucosa, arginina, glutamina) y la señalización de hipoxia–HIF-1α crean una TME metabólicamente hostil que agota las células efectoras y restringe su infiltración, barreras centrales que las terapias metabólicas e inmunológicas ahora buscan revertir.3
Implicaciones terapéuticas
Dirigirse al metabolismo tumoral puede aliviar las limitaciones metabólicas de la inmunidad antitumoral y mejorar la eficacia del bloqueo en puntos de control. Inhibir IDO1 revierte el agotamiento de triptófano y la acumulación de quinurinina, restaurando así la función CTL y reduciendo la dominancia de las células T reguladoras. Bloquear el flujo de lactato con inhibidores del transportador monocarboxilato (MCT), como el AZD3965, o alterar el eje CD147–MCT-1, reduce la acidificación extracelular, que de otro modo suprime la producción de citocinas de células T. Amortiguar el TME con bicarbonato oral o utilizar inhibidores de la bomba de protones puede normalizar aún más el pH y mejorar la función del efector.
Los ensayos clínicos también exploran antagonistas de la glutamina e inhibidores de la arginasa como complementos para revitalizar el metabolismo de las células T. Estas maniobras contrarrestan directamente el nicho metabólico hostil que alimenta el agotamiento inmunitario.4
Los adyuvantes metabólicos proporcionan una palanca adicional para la sinergia. El objetivo mecanicista de la rapamicina moduladora (mTOR) puede sesgar a las células T hacia estados de memoria duraderos que apoyen el control sostenido del tumor. Al mismo tiempo, la metformina, activadora de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), mejora la aptitud metabólica de las células T y ejerce efectos antitumorales mediados por el sistema inmunitario. La metformina también reduce la hipoxia intratumoral y la acumulación de lactato, mejorando indirectamente la terapia por puntos de control.4
Combinar estas estrategias con inhibidores de puntos de control como la proteína anti-programada de muerte celular 1 (PD-1), anti-programated death-ligand 1 (PD-L1) o la proteína anticitotóxica asociada a linfocitos T 4 (CTLA-4) puede profundizar y ampliar las respuestas al aliviar simultáneamente la señalización inhibitoria y eliminar obstáculos metabólicos.
Los datos emergentes sugieren que la selección del paciente utilizando biomarcadores metabólicos (por ejemplo, expresión de IDO1, carga de lactato) y una secuenciación o codosificación cuidadosa serán clave para maximizar el beneficio limitando la toxicidad, apuntando a un futuro de combinaciones racionales de inmunoterapia informadas por el metabolismo.4
Tecnologías emergentes
Las plataformas emergentes ahora cartografian el metabolismo tumoral con precisión celular y espacial. La multiómica unicelular integra capas de genoma, epigenoma, transcriptoma y proteoma, a veces en las mismas células, para exponer la heterogeneidad metabólica que da forma a la TME.
Ensayos espacialmente resueltos como la Indexación Espacial-Celular de Transcriptomas y Epítopos mediante secuenciación (Spatial-CITE-seq), alta definición Visium High Definition (Visium HD) y combinaciones de transcriptómica espacial con repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR) como la Hibridación In Situ Perturb-Fluorescencia (Perturb-FISH) preservan la arquitectura tisular, revelando “vecindad” inmunometabólicas y zonas de exclusión vinculadas a la respuesta terapéutica.
La integración de la metabolómica con la citometría de masas por imagen también está mejorando el mapeo del paisaje metabólico-inmunológico en tiempo real. Estas herramientas van más allá de los promedios de volumen para trazar nichos metabólicos en toda la TME y alinearlos con fenotipos inmunitarios y dinámicas evolutivas.5
Las lecturas de células individuales acopladas a CRISPR están identificando nuevos puntos de control metabólicos. Indexación Celular de Transcriptomas y Epítopos mediante secuenciación (CITE-seq) y cribado combinado con CRISPR con secuenciación de ácido ribonucleico (ARN) unicelular (CROP-seq) con perturbaciones agrupadas por pares con transcriptomas para nominar enzimas y transportadores que reprograman el metabolismo inmunosupresor.
Los cribados centrados en el epigenoma, como Perturb-Assay para la secuenciación de Cromatina Accesible por Transposasa (Perturb-ATAC) y CRISPR–Ensayo de célula única para la secuenciación de Cromatina Accesible por Transposasa (CRISPR-scATAC-seq), descubren circuitos de cromatina que bloquean el cambio metabólico y el agotamiento de células T.
Mientras tanto, el CITE-seq compatible con CRISPR expandido (ECCITE-seq) añade proteína y captura de guías. La nueva secuenciación de perturbación de ARN asociada a CRISPR (Cas13 RNA Perturb-seq) que dirige ARN a ARN 13 amplia el espacio objetivo hacia ARN metabólicos. En conjunto, estas modalidades CRISPR–célula única proporcionan un motor de descubrimiento para el manejo del lactato, el catabolismo de aminoácidos y los nodos de generación de adenosina que pueden ser codirigidos con el bloqueo de puntos de control.5
Conclusiones
La inmunoterapia tiene éxito cuando tratamos el cáncer no como un único objetivo, sino como un ecosistema moldeado por el metabolismo y la inmunidad. La TME está regida por la competencia de combustible, la hipoxia, la acidez y la remodelación lipídica que drenan los sistemas efectores y potencian las células supresoras.
Las respuestas duraderas requerirán estrategias conjuntas: aliviar los cuellos de botella metabólicos, normalizar el pH y el oxígeno, reprogramar la energía de las células T y alinear la dosificación y secuenciación con el bloqueo de puntos de control.
Los avances en metabolómica unicelular y espacial están ahora conectando firmas metabólicas con los resultados en pacientes, permitiendo intervenciones metabólico-inmunitarias de precisión.5 Integrando adyuvantes metabólicos, biomarcadores y combinaciones racionales, podemos convertir nichos hostiles en hábitats donde prevalezca la inmunidad de forma constante.
Referencias
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- Kouidhi, S., Ben Ayed, F., & Benammar Elgaaied, A. (2018). Dirigiéndose al metabolismo tumoral: un nuevo reto para mejorar la inmunoterapia. Fronteras en inmunología. 9. DOI:10.3389/fimmu.2018.00353, https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2018.00353/full
- Le, J., Dian, Y., Zhao, D., Guo, Z., Luo, Z., Chen, X., Zeng, F. & Deng, G. (2025). Multiómicos unicelulares en inmunoterapia contra el cáncer: desde la heterogeneidad tumoral hasta el tratamiento personalizado de precisión. Cáncer molecular. 24(1). DOI:10.1186/s12943-025-02426-3, https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02426-3