CientÃficos de la Escuela de GerontologÃa Leonard Davis de la USC han descubierto una conexión clave entre los altos niveles de hierro en el cerebro y el aumento del daño celular en personas que padecen sÃndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.
por Universidad del Sur de California
En el estudio, los investigadores descubrieron que los cerebros de personas diagnosticadas con sÃndrome de Down y enfermedad de Alzheimer (DSAD) tenÃan el doble de hierro y más signos de daño oxidativo en las membranas celulares que los cerebros de personas con solo Alzheimer o de quienes no tenÃan ningún diagnóstico. Los resultados apuntan a un proceso especÃfico de muerte celular mediado por el hierro, y podrÃan ayudar a explicar por qué los sÃntomas de Alzheimer suelen aparecer antes y con mayor intensidad en personas con sÃndrome de Down.
Esta es una pista clave que ayuda a explicar los cambios únicos y tempranos que observamos en el cerebro de las personas con sÃndrome de Down que desarrollan Alzheimer. Sabemos desde hace mucho tiempo que las personas con sÃndrome de Down tienen mayor probabilidad de desarrollar Alzheimer, pero ahora comenzamos a comprender cómo el aumento de hierro en el cerebro podrÃa empeorar la situación.
Max Thorwald, autor principal del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor universitario emérito Caleb Finch en la Escuela Leonard Davis de la USC
SÃndrome de Down y Alzheimer
El sÃndrome de Down es causado por tener una tercera copia adicional, o trisomÃa, del cromosoma 21. Este cromosoma incluye el gen de la proteÃna precursora amiloide, o APP, que participa en la producción de beta amiloide (Aβ), la proteÃna pegajosa que forma placas reveladoras en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer.
Dado que las personas con sÃndrome de Down tienen tres copias del gen APP en lugar de dos, tienden a producir más de esta proteÃna. A los 60 años, aproximadamente la mitad de las personas con sÃndrome de Down presentan sÃntomas de Alzheimer, aproximadamente 20 años antes que en la población general.
“Esto hace que comprender la biologÃa del sÃndrome de Down sea increÃblemente importante para la investigación del Alzheimer”, afirmó Finch, autor principal del estudio.
Los hallazgos clave apuntan a la ferroptosis
El equipo de investigación estudió tejido cerebral donado de personas con Alzheimer, DSAD y de personas sin ninguno de los dos diagnósticos. Se centraron en la corteza prefrontal —una zona del cerebro implicada en el pensamiento, la planificación y la memoria— y realizaron varios descubrimientos importantes:
- Niveles de hierro mucho más altos en cerebros con DSAD : En comparación con los otros grupos, los cerebros con DSAD tenÃan el doble de hierro en la corteza prefrontal. Los cientÃficos creen que esta acumulación se debe a pequeñas fugas de los vasos sanguÃneos cerebrales, llamadas microhemorragias, que ocurren con mayor frecuencia en el DSAD que en el Alzheimer y se correlacionan con mayores niveles de APP.
- Mayor daño a las membranas celulares ricas en lÃpidos : Las membranas celulares están compuestas de compuestos grasos llamados lÃpidos y pueden dañarse fácilmente por el estrés quÃmico. En cerebros con DSAD, el equipo detectó más subproductos de este tipo de daño, conocido como peroxidación lipÃdica, en comparación con las cantidades observadas en cerebros con Alzheimer o de control.
- Sistemas de defensa antioxidante debilitados : el equipo descubrió que la actividad de varias enzimas clave que protegen al cerebro del daño oxidativo y reparan las membranas celulares era menor en los cerebros con DSAD, especialmente en áreas de la membrana celular llamadas balsas lipÃdicas.
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En conjunto, estos hallazgos indican un aumento de la ferroptosis, un tipo de muerte celular caracterizada por la peroxidación lipÃdica dependiente del hierro, explicó Thorwald: “Básicamente, el hierro se acumula, impulsa la oxidación que daña las membranas celulares y supera la capacidad de la célula para protegerse”.
Balsas lipÃdicas: un foco de cambios cerebrales
Los investigadores prestaron especial atención a las balsas lipÃdicas, diminutas partes de la membrana celular cerebral que desempeñan un papel crucial en la señalización celular y regulan el procesamiento de proteÃnas como la APP. Descubrieron que en los cerebros con DSAD, las balsas lipÃdicas presentaban mucho más daño oxidativo y menos enzimas protectoras que en los cerebros con Alzheimer o sanos.
Cabe destacar que estas balsas lipÃdicas también mostraron una mayor actividad de la enzima β-secretasa, que interactúa con la APP para producir proteÃnas Aβ. La combinación de mayor daño y mayor producción de Aβ podrÃa promover el crecimiento de placas amiloides, acelerando asà la progresión del Alzheimer en personas con sÃndrome de Down, explicó Finch.
Las variantes raras del sÃndrome de Down ofrecen información
Los investigadores también estudiaron casos raros de personas con sÃndrome de Down “en mosaico” o “parcial”, en el que la tercera copia del cromosoma 21 solo está presente en un subconjunto más pequeño de células del cuerpo. Estas personas presentaban niveles más bajos de APP y hierro en el cerebro y tendÃan a vivir más. En cambio, las personas con trisomÃa 21 completa y DSAD tenÃan una esperanza de vida más corta y mayores niveles de daño cerebral.
“Estos casos realmente respaldan la idea de que la cantidad de APP, y el hierro que la acompaña, influye mucho en la progresión de la enfermedad”, dijo Finch.
Mirando hacia el futuro
El equipo afirma que sus hallazgos podrÃan ayudar a orientar futuros tratamientos, especialmente para personas con sÃndrome de Down con alto riesgo de Alzheimer. Investigaciones preliminares en ratones sugieren que los tratamientos con quelantes de hierro, en los que el medicamento se une a los iones metálicos y permite su eliminación del organismo, podrÃan reducir los indicadores de la patologÃa del Alzheimer, señaló Thorwald.
“Los medicamentos que eliminan el hierro del cerebro o ayudan a fortalecer los sistemas antioxidantes podrÃan ofrecer nuevas esperanzas”, afirmó Thorwald. “Ahora estamos viendo la importancia de tratar no solo las placas amiloides en sÃ, sino también los factores que pueden estar acelerando su desarrollo”.Fuente:
Universidad del Sur de California
Referencia de la revista:
Thorwald, MA, et al . (2025) Los cerebros con sÃndrome de Down y enfermedad de Alzheimer presentan un aumento de hierro y una peroxidación lipÃdica asociada, en consonancia con la ferroptosis. Alzheimer y demencia. doi.org/10.1002/alz.70322 .