El noventa por ciento de los medicamentos fracasan en los ensayos clínicos. ¿Puede ayudar la IA?
por Christian Macedonia y Duxin Sun
El potencial del uso de inteligencia artificial en el descubrimiento y desarrollo de fármacos ha despertado tanto entusiasmo como escepticismo entre científicos, inversores y el público en general.
“La inteligencia artificial se está apoderando del desarrollo de fármacos ”, afirman algunas empresas e investigadores. En los últimos años, el interés por utilizar la IA para diseñar fármacos y optimizar los ensayos clínicos ha impulsado un aumento de la investigación y la inversión. Las plataformas impulsadas por IA como AlphaFold , que ganó el Premio Nobel de 2024 por su capacidad para predecir la estructura de las proteínas y diseñar otras nuevas, muestran el potencial de la IA para acelerar el desarrollo de fármacos.
La IA en el descubrimiento de fármacos es “una tontería ”, advierten algunos veteranos de la industria. Insisten en que “el potencial de la IA para acelerar el descubrimiento de fármacos necesita una revisión de la realidad ”, ya que los fármacos generados por IA aún no han demostrado una capacidad para abordar la tasa de fracaso del 90% de los nuevos fármacos en los ensayos clínicos. A diferencia del éxito de la IA en el análisis de imágenes , su efecto en el desarrollo de fármacos sigue sin estar claro.
Hemos estado siguiendo el uso de la IA en el desarrollo de fármacos en nuestro trabajo como científicos farmacéuticos tanto en el mundo académico como en la industria farmacéutica y como exdirectores de programas en la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA). Sostenemos que la IA en el desarrollo de fármacos todavía no es un punto de inflexión, ni tampoco una tontería total. La IA no es una caja negra que puede convertir cualquier idea en oro. Más bien, la vemos como una herramienta que, si se utiliza de forma inteligente y competente, podría ayudar a abordar las causas fundamentales del fracaso de los fármacos y agilizar el proceso.
La mayor parte de los trabajos que utilizan la IA en el desarrollo de fármacos tienen como objetivo reducir el tiempo y el dinero que se necesitan para sacar un fármaco al mercado (actualmente, se necesitan entre 10 y 15 años y entre 1.000 y 2.000 millones de dólares), pero ¿puede la IA revolucionar realmente el desarrollo de fármacos y mejorar las tasas de éxito?
La IA en el desarrollo de fármacos
Los investigadores han aplicado la inteligencia artificial y el aprendizaje automático a todas las etapas del proceso de desarrollo de fármacos, lo que incluye la identificación de objetivos en el organismo, la selección de posibles candidatos, el diseño de moléculas farmacológicas, la predicción de la toxicidad y la selección de pacientes que podrían responder mejor a los fármacos en ensayos clínicos, entre otras.
Entre 2010 y 2022, 20 empresas emergentes centradas en la IA descubrieron 158 fármacos candidatos, 15 de los cuales avanzaron a la fase de ensayos clínicos . Algunos de estos fármacos candidatos pudieron completar las pruebas preclínicas en el laboratorio y entrar en la fase de ensayos en humanos en tan solo 30 meses, en comparación con los 3 a 6 años habituales . Este logro demuestra el potencial de la IA para acelerar el desarrollo de fármacos.
Por otra parte, si bien las plataformas de IA pueden identificar rápidamente compuestos que funcionan en células en una placa de Petri o en modelos animales, el éxito de estos candidatos en los ensayos clínicos (donde ocurre la mayoría de los fracasos de los medicamentos) sigue siendo muy incierto .
A diferencia de otros campos que cuentan con grandes conjuntos de datos de alta calidad disponibles para entrenar modelos de IA, como el análisis de imágenes y el procesamiento del lenguaje, la IA en el desarrollo de fármacos está limitada por conjuntos de datos pequeños y de baja calidad . Es difícil generar conjuntos de datos relacionados con fármacos en células, animales o humanos para millones o miles de millones de compuestos. Si bien AlphaFold es un gran avance en la predicción de estructuras de proteínas, sigue siendo incierto cuán preciso puede ser para el diseño de fármacos. Pequeños cambios en la estructura de un fármaco pueden afectar en gran medida su actividad en el cuerpo y, por lo tanto, su eficacia en el tratamiento de enfermedades.
Sesgo de supervivencia
Al igual que la IA, las innovaciones pasadas en el desarrollo de fármacos, como el diseño de fármacos asistido por computadora , el Proyecto Genoma Humano y el cribado de alto rendimiento , han mejorado pasos individuales del proceso en los últimos 40 años, pero las tasas de fracaso de los fármacos no han mejorado .
La mayoría de los investigadores de IA pueden abordar tareas específicas en el proceso de desarrollo de fármacos cuando se les proporcionan datos de alta calidad y preguntas específicas para responder. Pero a menudo no están familiarizados con el alcance completo del desarrollo de fármacos, lo que reduce los desafíos a problemas de reconocimiento de patrones y refinamiento de pasos individuales del proceso. Mientras tanto, muchos científicos con experiencia en el desarrollo de fármacos carecen de formación en IA y aprendizaje automático. Estas barreras de comunicación pueden impedir que los científicos vayan más allá de la mecánica de los procesos de desarrollo actuales e identifiquen las causas fundamentales de los fracasos de los fármacos.
Los enfoques actuales para el desarrollo de fármacos, incluidos aquellos que utilizan inteligencia artificial, pueden haber caído en la trampa del sesgo de supervivencia , centrándose excesivamente en aspectos menos críticos del proceso y pasando por alto los problemas principales que más contribuyen al fracaso. Esto es análogo a reparar los daños en las alas de los aviones que regresan de los campos de batalla en la Segunda Guerra Mundial mientras se descuidan las vulnerabilidades fatales en los motores o las cabinas de los aviones que nunca regresaron. Los investigadores a menudo se centran demasiado en cómo mejorar las propiedades individuales de un fármaco en lugar de en las causas fundamentales del fracaso.
Aunque los aviones que regresan pueden sobrevivir a los impactos en las alas, aquellos con daños en los motores o las cabinas tienen menos probabilidades de regresar. Martin Grandjean, McGeddon, US Air Force/Wikimedia Commons , CC BY-SA
El proceso actual de desarrollo de fármacos funciona como una cadena de montaje , que se basa en un enfoque de casillas de verificación con pruebas exhaustivas en cada paso del proceso. Si bien la IA puede reducir el tiempo y el costo de las etapas preclínicas de laboratorio de esta cadena de montaje, es poco probable que mejore las tasas de éxito en las etapas clínicas más costosas que implican pruebas en personas. La persistente tasa de fracaso del 90 por ciento de los fármacos en los ensayos clínicos, a pesar de 40 años de mejoras en los procesos, subraya esta limitación.
Abordar las causas fundamentales
Los fracasos de los fármacos en los ensayos clínicos no se deben únicamente a la forma en que se diseñan estos estudios; la selección de los fármacos candidatos equivocados para probarlos en los ensayos clínicos también es un factor importante. Las nuevas estrategias guiadas por IA podrían ayudar a abordar ambos desafíos.
En la actualidad, la mayoría de los fracasos de los medicamentos se deben a tres factores interdependientes : la dosis, la seguridad y la eficacia. Algunos medicamentos fracasan porque son demasiado tóxicos o inseguros. Otros fracasan porque se los considera ineficaces, a menudo porque no se puede aumentar más la dosis sin causar daño.
Nosotros y nuestros colegas proponemos un sistema de aprendizaje automático para ayudar a seleccionar candidatos a fármacos prediciendo la dosis, la seguridad y la eficacia en función de cinco características de los fármacos que antes se pasaban por alto. En concreto, los investigadores podrían utilizar modelos de IA para determinar la especificidad y potencia con que el fármaco se une a objetivos conocidos y desconocidos, los niveles de estos objetivos en el organismo, la concentración del fármaco en los tejidos sanos y enfermos y las propiedades estructurales del fármaco.
Estas características de los medicamentos generados por IA podrían probarse en lo que llamamos ensayos de fase 0+ , utilizando dosis ultrabajas en pacientes con enfermedades graves y leves. Esto podría ayudar a los investigadores a identificar los medicamentos óptimos y, al mismo tiempo, reducir los costos del actual enfoque de “probar y ver” de los ensayos clínicos.
Si bien la IA por sí sola podría no revolucionar el desarrollo de medicamentos, puede ayudar a abordar las causas fundamentales por las que los medicamentos fallan y agilizar el largo proceso hasta su aprobación.