Un cuadro polimorfo que requiere de alta sospecha clínica.
por Ian Budhram, Andrew Leung, Michael W. Nicolle, Jorge G. Burneo CMAJ 2019 May 13;191:E529-34.
| Introducción |
La encefalitis límbica autoinmune (EnLA) es una enfermedad inflamatoria que afecta a los lóbulos temporales mediales; clásicamente se presenta con un rápido deterioro neuropsiquiátrico. Los pacientes con EnLA pueden presentar una amplia gama de síntomas de enfermedades neuropsiquiátricas, lo que significa que inicialmente pueden ser evaluados por médicos de una amplia gama de especialidades.
Al principio, la condición fue descrita como un fenómeno paraneoplásico, pero más tarde, a raíz del descubrimiento de anticuerpos que causan enfermedades, se demostró que no siempre es paraneoplásica. Aunque la EnLA es rara, la incidencia de encefalitis autoinmunes ha aumentado durante la última década, impulsada en gran medida por una mejor detección de anticuerpos.
Comúnmente se diagnostica erróneamente, sin embargo, el diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden mejorar los resultados.
Se revisó el enfoque para el diagnóstico de la EnLA, sobre la base de los hallazgos de grandes estudios de cohortes y de casos y controles, que representan el nivel de evidencia más elevado en este campo.
Se describen los criterios de diagnóstico para EnLA presentados por Graus y col. en 2016, que tienen como objetivo prevenir el sobrediagnóstico de EnLA y son altamente específicos. Estos criterios sirven como un excelente recurso tanto para médicos especialistas como generalistas. Esta revisión no se ocupa del tratamiento, que es del alcance de los especialistas.
| Características clínicas |
Los síntomas típicos de la EnLA reflejan la disfunción de las estructuras límbicas del cerebro e incluyen déficits de memoria a corto plazo, cambios de comportamiento, ansiedad, depresión, psicosis y convulsiones. La EnLA ocurre con mayor frecuencia en adultos de mediana edad, pero puede afectar a personas de todas las edades, desde niños hasta adultos mayores.
| Ritmo de progresión de la enfermedad |
En estudios retrospectivos de pacientes con EnLA, la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la evaluación clínica usualmente fue de varias semanas. Siguiendo los criterios de Graus, la presentación subaguda es un sello distintivo del trastorno.
Aunque la EnLA debe ser considerada en cualquier paciente que presenta trastorno de memoria rápidamente progresivo, cambios de comportamiento, síntomas psiquiátricos o convulsiones de causa poco clara, un individuo que se presenta con síntomas neurológicos de inicio súbito, lo más probable es que haya sufrido una agresión neurológica o sistémica aguda, como un accidente cerebrovascular o la ingestión de tóxicos.
Sin embargo, es importante no clasificar la enfermedad de un paciente como aguda antes de interrogar a familiares, amigos o cuidadores sobre problemas sutiles de memoria o cambios de comportamiento en los días o semanas anteriores. Por el contrario, un individuo puede aparentar un deterioro acelerado que hace sospechar EnLA, pero después comprobar que hubo un deterioro cognitivo más leve durante muchos meses o incluso años.
Aunque ciertos anticuerpos se asocian con una presentación más insidiosa de la enfermedad, una evolución prolongada debe alertar al médico sobre la posibilidad de un diagnóstico alternativo de enfermedad neurodegenerativa.
| Movimientos involuntarios |
Los médicos deben interrogar a los cuidadores sobre cualquier sacudida del hemicuerpo previo a la presentación, como convulsiones distónicas. Estos movimientos involuntarios consisten en contracciones breves que afectan la cara, el brazo y, a veces, la pierna ipsilateral, duran unos segundos; puede ocurrir hasta cientos de veces al día y, a menudo, son refractarios al tratamiento con fármacos antiepilépticos.
Se han hallado asociados a anticuerpos anti proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina (LGI1), el anticuerpo causante de EnLA más común.
En la encefalitis antiLGI1 pueden producirse otros síntomas que probablemente resulten de la actividad convulsiva focal, como las sensaciones térmicas, la piloerección o los mareos paroxísticos, pero las convulsiones distónicas faciobraquiales son especialmente útiles para el diagnóstico, ya que son casi patognomónicos de esta enfermedad, observadas solo en una minoría de casos.
Un estudio retrospectivo de 26 pacientes con tales convulsiones halló que, en 20 de ellos (77%), las mismas precedieron al deterioro cognitivo típico de la EnLA; así, las convulsiones faciobraquiales distónicas pueden ser un indicio de enfermedad neurológica autoinmune prodrómica en un paciente que se presenta en forma aguda.
| ¿Por qué es esencial el diagnóstico rápido y correcto? |
En un estudio, muchos síntomas tradicionalmente infecciosos, como la fiebre, no se distinguían fácilmente entre una causa infecciosa o inmunomediada. La identificación de la EnLA es importante porque facilita el uso temprano de la inmunoterapia que, en estudios observacionales, ha sido raramente asociada con una frecuencia reducida de convulsiones, recuperación de la cognición y probablemente mayor supervivencia.
El reconocimiento de la EnLA también desencadena la detección de malignidad, especialmente en los pacientes con anticuerpos que con frecuencia predicen la presencia de un tumor. La detección de cualquier neoplasia oculta es fundamental ya que, en última instancia, la malignidad puede determinar el resultado clínico.
| Criterios diagnósticos para la encefalitis límbica autoinmune definida |
| Se puede hacer un diagnóstico cuando se cumplen los 4 de los siguientes criterios: • Inicio subagudo (progresión rápida de menos de 3 meses) del déficits de memoria a corto plazo, convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieran la participación del sistema límbico. • Anormalidades cerebrales bilaterales en la recuperación de la inversión atenuada por fluido ponderada en T2 en la imagen de RM, restringida a la región medial de los lóbulos temporales • Al menos 1 de los siguientes: – Pleocitosis en LCR (recuento de glóbulos blancos de más de 5 células por mm3) – EEG con actividad epiléptica o de onda lenta que involucra a los lóbulos temporales • Exclusión razonable de causas alternativas |
| EEG: electroencefalograma. LCR: líquido cefalorraquídeo. RM: resonancia magnética |
| ¿Qué pruebas ayudan al diagnóstico de encefalitis límbica autoinmune? |
> Imagen de resonancia magnética
La resonancia magnética (RM) del cerebro puede mostrar alteraciones en el lóbulo temporal medial, típicas de la enfermedad y es recomendada por consenso de expertos en casos sospechosos.
La tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (18-FDG PET) del cerebro puede ser incluso más sensible para las anormalidades del lóbulo temporal; pero en ciertos lugares no es tan accesible. La RM sigue siendo una técnica de neuroimagen de primera línea.
Para hacer el diagnóstico definitivo de EnLA se requiere hallar anormalidades en las imágenes bilaterales, restringidas a la porción medial de los lóbulos temporales, en ausencia de anticuerpos.
Es importante tener en cuenta que otras enfermedades, como las infecciosas y las encefalitis inflamatorias, así como las enfermedades vasculares o neoplásicas pueden involucrar estas estructuras.
| Diagnóstico diferencial de las alteraciones del lóbulo temporal en la resonancia magnética |
En una revisión retrospectiva de 251 casos sospechosos de encefalitis con anomalías del lóbulo temporal en la RM, casi el 25% se debió a la encefalitis por virus del herpes simple; por lo tanto, es importante descartar esta infección potencialmente devastadora en pacientes con sospecha de EnLA.
Las alteraciones unilaterales del lóbulo temporal y de la ínsula, y la no participación de los ganglios basales son signos en la RM que sugieren encefalitis por el virus del herpes simple y no la EnLA. Otras consideraciones infecciosas son el virus de la varicela zóster, la tuberculosis y la neurosífilis. Las pruebas apropiadas para estas entidades deben ser consideradas precozmente en el curso de la enfermedad.
Varias enfermedades no infecciosas pueden afectar los lóbulos temporales y confundirse con la EnLA. Los gliomas pueden causar alteraciones difusas del lóbulo temporal en la RM, mientras que las características de la imagen de las neoplasias de alto grado como necrosis, realce irregular y edema vasogénico están ausentes desde el principio.
Aunque clásicamente se pensaba que la EnLA se presenta en un solo lóbulo, en una serie retrospectiva también se observó la afectación de la parte medial de ambos lóbulos temporales, en el 54% de los pacientes con sospecha de EnLA y que posteriormente desarrollaron glioblastoma en la RM. Por lo tanto, la RM se recomienda para cualquier paciente con posible EnLA que progresa de manera atípica, como la transformación maligna indicativa de una neoplasia de alto grado.
Las convulsiones también pueden causar anomalías en las imágenes del lóbulo temporal pero el control precoz de las convulsiones con fármacos antiepilépticos solos, la ausencia de síntomas neuropsiquiátricos prodrómicos y la resolución de los cambios en el lóbulo temporal después del cese de la actividad convulsiva apoyan los cambios en la RM relacionados con las convulsiones y no con la EnLA.
El accidente cerebrovascular isquémico que afecta al lóbulo temporal medial generalmente se presenta de manera aguda, pero a veces solo causa un déficit neurocognitivo leve y los pacientes pueden retrasar la consulta médica.
Es necesario realizar una anamnesis cuidadosa para diferenciar una progresión subaguda de los síntomas durante días de una agresión neurológica estática que ocurrió días antes. En la RM , una señal anormal restringida a un territorio vascular ayuda a distinguir la isquemia del accidente cerebrovascular de la EnLA.
| Electroencefalografía |
En ocasiones, los pacientes con EnLA pueden tener un electroencefalograma (EEG) normal, lo que no descarta el diagnóstico. Sin embargo, el EEG suele mostrar actividad de onda lenta o descargas epileptiformes de los lóbulos temporales de pacientes con EnLA, considerado un indicio de inflamación cerebral.
En un análisis retrospectivo de 19 pacientes con encefalitis autoinmune y convulsiones, 10 de 16 pacientes con EEG ictales (63%) tuvieron un inicio de convulsiones en la región del lóbulo temporal, que reflejaba de cerca las anomalías del lóbulo temporal medial observadas en la RM, en las tres cuartas partes de los participantes.
Se destaca que las anomalías del EEG en los lóbulos temporales sin ninguna alteración en las imágenes no es suficiente para hacer el diagnóstico de EnLA, en ausencia de anticuerpos, según los criterios de Graus.
En la práctica clínica, un EEG con actividad de onda lenta o descargas epileptiformes de los lóbulos temporales en un paciente con posible EnLA debe levantar sospechas de la condición, incluso si la RM inicial es normal; En tales casos, se puede considerar repetir la RM para detectar el desarrollo de anomalías del lóbulo temporal medial.
| Análisis del líquido cefalorraquídeo |
El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) puede proporcionar evidencia de neuroinflamación en pacientes con posible EnLA.
En un estudio retrospectivo de 50 pacientes con EnLA paraneoplásica, alrededor del 50% tenía una modesta pleocitosis leucocitaria en el LCR (<100 células/µl), mientras que las tres cuartas partes de las muestras analizadas mostraron la presencia de bandas oligoclonales. Sin embargo, en un análisis de datos agrupados retrospectivo más amplio, de 205 pacientes con EnLA, se observó pleocitosis leucocitaria y bandas oligoclonales, cada una en casi el 25% de las muestras de LCR.
La presencia de pleocitosis leucocitaria y bandas oligoclonales en el LCR apoya el diagnóstico de EnLA, en el contexto clínico apropiado. Su sensibilidad diagnóstica es baja, lo que se refleja en los criterios de Graus, los que no requieren la presencia de pleocitosis leucocitaria o bandas oligoclonales en el LCR para hacer el diagnóstico de EnLA, incluso en ausencia de anticuerpos.
La prueba en el LCR también es útil para excluir condiciones que imitan a la EnLA, en particular la encefalitis por virus del herpes simple. Un estudio retrospectivo halló que el perfil del LCR solo (recuento de leucocitos, recuento de eritrocitos, proteínas y glucosa) no pudo diferenciar de manera confiable entre la encefalitis por el virus del herpes simple y la EnLA.
La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus del herpes simple en el LCR tiene sensibilidad y especificidad diagnósticas elevadas, pero los médicos deben ser conscientes de que la PCR puede ser negativa al comienzo de la enfermedad. Si la PCR es negativa, pero sigue habiendo sospecha clínica o en las neuroimágenes de encefalitis por virus del herpes simple, se debe continuar el tratamiento antiviral mientras se espera el resultado de una segunda muestra de LCR.
| Prueba de anticuerpos |
La prueba de anticuerpos onconeuronales, superficie celular o proteínas sinápticas es muy útil ante la sospecha de EnLA, ya que la positividad de un anticuerpo específico de la enfermedad puede hacer el diagnóstico en pacientes que de otra manera no satisfacen los criterios de Graus. Al reconocimiento de que la EnLA puede estar asociada con malignidad le siguió el descubrimiento de anticuerpos antineuronales que apoyan un mecanismo de enfermedad inmunomediado.
En un estudio retrospectivo de EnLA paraneoplásica se identificaron anticuerpos contra antígenos neuronales expresados por un tumor (denominados anticuerpos onconeuronales) en el 60% de los pacientes (n=50), con predominio del sexo femenino.
Los anticuerpos mayormente hallados fueron los anti-Hu o Ma2, que se encuentran clásicamente con el cáncer de pulmón de células pequeñas y en el tumor testicular, respectivamente. Los anticuerpos onconeuronales se unen a antígenos intracelulares y son, por lo tanto, de importancia patogénica poco clara en la EnLA; pueden ser un epifenómeno de un proceso mediado por células T citotóxicas, que puede conducir a un daño neuronal irreversible y malos resultados clínicos.
| Anticuerpos antisistema intracelular |
El antígeno descarboxilasa del ácido glutámico también puede estar asociado con la EnLA, pero con títulos mucho más elevados que los que se ven típicamente en la diabetes mellitus tipo1. Más recientemente, en pacientes con EnLA se han descubierto, anticuerpos dirigidos a la superficie celular neuronal o las proteínas sinápticas; se unen a antígenos extracelulares y, por lo tanto, es más probable que sean patógenos. Estos anticuerpos se asocian en forma variable con malignidad, y los pacientes suelen mejorar con inmunoterapia, debido a la reversión de la disfunción neuronal mediada por anticuerpos.
En un estudio retrospectivo de 163 pacientes con EnLA, se hallaron anticuerpos en el 93% de los casos, la mayoría de ellos dirigidos contra la superficie neuronal o las proteínas sinápticas LGI1 (44%), receptor B del ácido γ-aminobutírico (GABABR) (16%), receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPAR) en el 7%, y contactina asociada a proteína 2 (CASPR2) (6%).
Se destaca que, inicialmente, se informó la presencia de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes del voltaje en la EnLA, pero luego se descubrió que se dirigían a las proteínas asociadas LGI1 y CASPR2, en lugar de las proteínas dependientes del voltaje de los canales de potasio en sí. También se pueden identificar anticuerpos contra el receptor de N-metil-daspartato (NMDAR), pero más a menudo se encuentran en pacientes con una RM normal y un síndrome clínico característico (encefalitis anti-NMDAR), consistente en un comportamiento anormal, disfunción del habla, convulsiones, discinesias o disautonomía.
| Enfoque de las pruebas de anticuerpos |
Las pruebas de anticuerpos en suero y LCR son necesarias para detectar los anticuerpos más comúnmente identificados en la EnLA (anti-LGI1, GABABR, AMPAR, CASPR2, Hu, Ma2 y GAD), para maximizar el rendimiento diagnóstico, ya que algunos anticuerpos (por ej., anti-LGI1) son más sensibles en el suero, y otros (por ej., anti-GABABR) pueden identificarse solo en el LCR.
La prueba de anticuerpos también es útil incluso en un paciente que ya cumple con los criterios de Graus para EnLA, ya que un anticuerpo positivo puede indicar la probabilidad de un tumor específico, participando en el informe del cribado de malignidad.
Si el cribado inicial es negativo, la presencia de un anticuerpo con una fuerte asociación tumoral debe impulsar la detección repetida de malignidad, para asegurarse de no ignorar la presencia de una neoplasia oculta, incluso si se ha descartado el diagnóstico de EnLA.
Un anticuerpo positivo aún requiere investigación si se asocia fuertemente con un tumor subyacente (por ej., anti-Hu). Si el laboratorio informa anticuerpos positivos en un paciente que se considera poco probable que tenga EnLA, se deben hacer estudios confirmatorios para descartar los resultados positivos falsos.
| Conclusión |
El diagnóstico preciso de encefalitis límbica autoinmune es fundamental para garantizar un manejo adecuado de la enfermedad y maximizar la probabilidad de un buen resultado para el paciente.
Aunque los criterios publicados recientemente proporcionan un valioso marco diagnóstico para la EnLA, es importante comprender la razón de ser del uso de herramientas de diagnóstico convencionales (resonancia magnética, electroencefalograma y análisis del líquido cefalorraquídeo), así como sus limitaciones.
Si bien quedan preguntas, el descubrimiento creciente de anticuerpos contra proteínas onconeuronales, de superficie celular y sinápticas representa un avance importante en el diagnóstico refinado de EnLA.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti
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