Con los antibióticos perdiendo su efectividad, una compañía está recurriendo a la edición de genes y a los bacteriófagos (virus que infectan a las bacterias) para combatir las infecciones.
por Emily Mullin
La resistencia a los antibióticos hace que las infecciones bacterianas sean más difíciles de tratar y aumenta el riesgo de propagación de enfermedades, enfermedades graves y muerte. Los antibióticos, que antes se consideraban medicamentos milagrosos, ahora están perdiendo su eficacia contra las bacterias en constante evolución. Una compañía tiene como objetivo tratar las infecciones con una estrategia diferente: armar virus diminutos llamados bacteriófagos con Crispr.
Conocidos como fagos para abreviar, estos virus infectan y matan naturalmente las bacterias. Locus Biosciences, de Carolina del Norte, está agregando la herramienta de edición de genes Crispr al arsenal de los fagos para aumentar su capacidad de matar. La compañía está probando el enfoque contra las infecciones del tracto urinario, o ITU, causadas por la bacteria E. coli. Los resultados de un pequeño ensayo publicado en agosto sugieren que el tratamiento experimental es prometedor, pero se necesitarán estudios más grandes para confirmar sus beneficios.
Los fagos existen en todas partes que las bacterias, incluidas las alcantarillas y el suelo, y hay miles de tipos diferentes. Mientras que los antibióticos matan las bacterias indiscriminadamente, incluidas las beneficiosas, los fagos han evolucionado para ser selectivos en las cepas o especies de bacterias a las que se dirigen. Esto los convierte en una alternativa atractiva para tratar infecciones.
De hecho, los fagos se descubrieron hace más de 100 años y se utilizaron como tratamientos médicos para una serie de infecciones diferentes a principios del siglo XX. Pero con la llegada de los antibióticos, los fagos cayeron en desuso, excepto en la antigua Unión Soviética, donde los antibióticos no eran tan accesibles. Las preparaciones de fagos eran difíciles de preparar, y los científicos se mostraban escépticos sobre qué tan bien funcionaban.
Los investigadores vuelven a interesarse por la terapia con fagos a medida que crece la amenaza de la resistencia a los antibióticos. A menudo se usa en casos de infecciones crónicas o potencialmente mortales cuando los antibióticos fallan, los científicos revisan colecciones de fagos en busca de los que mejor coincidan con las bacterias problemáticas que viven dentro de un paciente.
La terapia de Locus es en realidad un cóctel de seis fagos. La compañía utilizó inteligencia artificial para predecir una combinación que sería efectiva contra E. coli. Tres de los fagos son “líticos”, es decir, funcionan infectando células de E. coli y haciendo que se abran. Los otros tres están diseñados para contener Crispr para mejorar su efectividad. Una vez dentro de sus células objetivo, estos fagos utilizan el sistema Crispr para localizar un sitio crucial en el genoma de E. coli y comenzar a degradar el ADN de la bacteria.
Algunos fagos son muy buenos para entrar en las células bacterianas, pero no son buenos para matarlas. “Ahí es donde entra en juego la edición de genes”, explica Paul Garofolo, CEO de Locus. Dice que la terapia está destinada a “llegar al cuerpo humano y eliminar una especie bacteriana específica sin tocar nada más”.
En un ensayo de fase 2, 16 mujeres recibieron un tratamiento de tres días con el cóctel de fagos, junto con Bactrim, un antibiótico comúnmente recetado para las infecciones urinarias. A las cuatro horas del primer tratamiento, los niveles de E. coli en la orina disminuyeron rápidamente y se mantuvieron hasta el final del período de estudio de 10 días. En ese momento, los síntomas de la infección urinaria en todas las participantes habían desaparecido, y los niveles de E. coli eran lo suficientemente bajos en 14 de las 16 mujeres como para considerarse curadas.
Los hallazgos se publicaron en la edición del 9 de agosto de la revista The Lancet Infectious Diseases. La Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado, o BARDA, parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., está desarrollando conjuntamente la terapia.
Las infecciones urinarias son increíblemente comunes, y aproximadamente la mitad de las mujeres tendrán una infección urinaria a lo largo de su vida. Más del 80 por ciento de las infecciones son causadas por E. coli, y en un informe de 2022, la Organización Mundial de la Salud descubrió que una de cada cinco infecciones por infecciones urinarias causadas por E. coli mostró una susceptibilidad reducida a los antibióticos estándar como la ampicilina, el cotrimoxazol y las fluoroquinolonas.
Si bien la terapia con fagos es común en la República de Georgia y Polonia, no está autorizada en los EE. UU. Sin embargo, se usa experimentalmente en ciertos casos con el permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Uno de los principales retos de la comercialización de la terapia con fagos es que a menudo se personaliza para cada paciente y, por lo tanto, es difícil de escalar. Encontrar el fago adecuado para el tratamiento puede llevar tiempo, y luego es necesario cultivar y purificar lotes de fagos. Pero el uso de un cóctel fijo como el de Locus significaría que la terapia podría escalarse más fácilmente.
Y hay otro beneficio potencial. “Los fagos mejorados con Crispr permiten la degradación del genoma bacteriano y evitarían varios mecanismos por los cuales las bacterias pueden volverse resistentes a los fagos”, dice Saima Aslam, profesora de medicina en la Universidad de California, San Diego, que estudia los fagos pero no está involucrada en el desarrollo de la terapia Locus. “Teóricamente, esto puede prevenir el recrecimiento de bacterias resistentes a los fagos y, por lo tanto, conducir a un tratamiento más efectivo”.
Philippe Zimmern, profesor de urología en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, dice que es un enfoque interesante, pero administrar la terapia no es exactamente conveniente para los pacientes. En el ensayo, el cóctel de fagos se administró a través de un catéter que se inserta en la vejiga a través de la uretra, lo que probablemente sería incómodo para los pacientes con infecciones urinarias. Los participantes también tuvieron que acudir a una clínica ambulatoria para recibir el tratamiento tres días seguidos. “Sí, la resistencia a los antibióticos es un gran problema”, dice Zimmern. “Pero tienen que pensar un poco en qué tan factible es esto y qué tan aceptado será por los pacientes”.
Garofolo dice que la compañía tiene la intención de trabajar en formulaciones y dosis más fáciles de usar, que podrían incluir una píldora o un líquido bebible. Pero señala que la terapia con fagos está destinada a pacientes con infecciones urinarias recurrentes, no a una infección por primera vez.
El estudio actual tampoco tenía un brazo de control, por lo que Zimmern dice que es difícil saber cuánto de la eficacia del tratamiento se debe al cóctel de fagos o al antibiótico, Bactrim. En su artículo, los autores dicen que 11 de los 14 pacientes de E. coli eran resistentes a Bactrim al comienzo del estudio, lo que demuestra que el cóctel de fagos modificado tenía un beneficio adicional. Existe evidencia de que los antibióticos pueden funcionar sinérgicamente con los fagos, por lo que Garofolo dice que los dos juntos podrían ser más beneficiosos que la terapia con fagos por sí sola.
Locus está comenzando ahora la segunda parte del ensayo, que incluirá un grupo de control que recibirá solo el Bactrim y un grupo experimental que recibirá Bactrim más el cóctel de fagos. Ese estudio incluirá hasta 288 participantes.
Emily Mullin
Emily Mullin es redactora de WIRED y cubre temas de biotecnología. Anteriormente, fue becaria del proyecto Knight de Periodismo Científico del MIT y redactora de biotecnología en OneZero de Medium. Antes de eso, se desempeñó como editora asociada en MIT Technology Review, donde escribió sobre biomedicina. Sus historias también han aparecido en National Geographic, Scientific American, Smithsonian Magazine y The Washington Post, entre otros medios. Tiene una maestría en escritura científica de la Universidad Johns Hopkins.
Fuente: https://www.wired.com/story/crispr-enhanced-viruses-are-being-deployed-against-utis/