Ketamina en depresión: un ensayo que enfría las expectativas

Durante los últimos años, la ketamina se ha convertido en una de las terapias más comentadas para la depresión resistente. Su capacidad de aliviar síntomas en cuestión de horas generó entusiasmo entre clínicos y pacientes, y dio lugar a clínicas privadas que la ofrecen como tratamiento “rápido y efectivo”. Pero un nuevo ensayo clínico publicado en JAMA Psychiatry pone ese optimismo en perspectiva: cuando se la compara con un placebo activo, los beneficios desaparecen.

por David Aparicio

El estudio, llamado KARMA-Dep 2, fue dirigido por el equipo de Ana Jelovac y Declan McLoughlin en el St. Patrick’s University Hospital de Dublín. Participaron 65 pacientes hospitalizados con depresión mayor (unipolar o bipolar), todos bajo tratamiento habitual con psicofármacos y psicoterapia. Los investigadores los asignaron al azar para recibir hasta ocho infusiones intravenosas de ketamina o de midazolam, un ansiolítico con efectos sedantes usados aquí como placebo “psicoactivo” para mantener el enmascaramiento.

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El objetivo era simple: saber si las infusiones repetidas de ketamina, administradas dos veces por semana, reducían más los síntomas depresivos que el placebo. La medida principal fue el puntaje en la escala Montgomery-Åsberg de Depresión (MADRS). Al final del tratamiento, los resultados fueron claros: no hubo diferencias significativas entre ambos grupos (diferencia media ajustada: −3.16 puntos, p = 0.25). Tampoco se observaron diferencias en las medidas de autoinforme, en la función cognitiva, en la calidad de vida ni en los costos de atención .

Incluso las tasas de remisión fueron similares: 43.8% en el grupo de ketamina y 30% en el de midazolam. A los seis meses, cerca de un tercio de quienes habían mejorado en ambos grupos habían recaído.

Los autores destacan un punto importante: mantener el doble ciego en estos estudios es casi imposible. Tanto los pacientes como los evaluadores reconocieron con bastante precisión quién había recibido ketamina, debido a sus efectos disociativos y de leve euforia. Esa “ruptura” del cegamiento puede inflar las expectativas y los resultados, una fuente de sesgo reconocida en la literatura sobre psicofármacos.

En cuanto a seguridad, los efectos adversos más comunes fueron fatiga, insomnio y alteraciones en las pruebas hepáticas. Hubo algunos eventos graves —crisis hipertensivas, náuseas severas, caídas—, pero ninguno relacionado directamente con toxicidad prolongada. No se detectaron problemas urológicos ni deterioro cognitivo a lo largo de los seis meses de seguimiento .

El resultado contrasta con estudios anteriores —muchos de ellos abiertos o con placebo salino— que habían mostrado mejoras rápidas y notables. De hecho, los metaanálisis que incluyen ensayos con solución salina tienden a reportar tamaños de efecto mucho mayores que los estudios con midazolam como control, lo que sugiere que parte del efecto puede deberse a expectativas o a la experiencia subjetiva del fármaco.

Para McLoughlin y sus colegas, el hallazgo no implica que la ketamina carezca de potencial terapéutico, sino que su efecto específico puede ser menor de lo que se ha creído y que las condiciones del entorno —hospitalización, acompañamiento clínico, esperanza de mejora— pueden explicar buena parte del alivio observado.

El estudio también plantea un desafío metodológico: ¿cómo evaluar un fármaco cuyas sensaciones subjetivas delatan a quien lo recibe? Sin un control que logre igualar la experiencia psicoactiva, cualquier comparación estará contaminada por el sesgo de expectativa.

En definitiva, KARMA-Dep 2 sugiere que las infusiones seriadas de ketamina no son superiores al placebo activo cuando se administran junto con un tratamiento psiquiátrico integral. El entusiasmo inicial necesita ahora un equilibrio: la ketamina podría ser útil para algunos pacientes, pero todavía no reemplaza a los tratamientos estándar ni a las intervenciones psicológicas sostenidas.

Referencia: Jelovac A, McCaffrey C, Terao M, et al. Serial Ketamine Infusions as Adjunctive Therapy to Inpatient Care for Depression: The KARMA-Dep 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online October 22, 2025.

Fuente: https://www.psyciencia.com/ketamina-en-depresion-un-ensayo-que-enfria-las-expectativas/

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Infusiones seriadas de ketamina como terapia complementaria al tratamiento hospitalario de la depresión: El ensayo clínico aleatorizado KARMA-Dep 2

por Ana Jelovac, Cathal McCaffrey, Masashi Terao y otros

Puntos clave

Pregunta:   En pacientes hospitalizados con depresión moderada a grave, ¿es la administración intravenosa repetida de ketamina superior a un placebo psicoactivo (midazolam) para reducir los síntomas depresivos?

Resultados:   En este ensayo clínico aleatorizado, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el criterio de valoración principal, la puntuación en la escala de depresión de Montgomery-Åsberg al final del tratamiento, entre los grupos de ketamina y midazolam. Tampoco se observaron diferencias significativas en los criterios de valoración secundarios de eficacia, cognitivos, económicos o de calidad de vida.

Esto significa que   estos hallazgos no respaldan un efecto antidepresivo superior de las infusiones intravenosas seriadas de ketamina como terapia complementaria a la atención hospitalaria habitual para la depresión moderada a grave.

Abstracto

Importancia

Las infusiones seriadas de ketamina se están adoptando cada vez más como tratamiento no autorizado para la depresión mayor en la práctica clínica habitual; sin embargo, la evidencia sólida de ensayos controlados con placebo sobre psicoactivos para la eficacia y seguridad a corto y largo plazo sigue siendo limitada.

Objetivo   

Evaluar la eficacia, seguridad, tolerabilidad, rentabilidad y calidad de vida de los antidepresivos durante y después de infusiones seriadas de ketamina en comparación con midazolam como complemento a la atención hospitalaria habitual.

Diseño, entorno y participantes   

El ensayo KARMA-Dep 2 fue un ensayo pragmático, aleatorizado, doble ciego y controlado con midazolam, dirigido por investigadores y realizado en un centro académico de Irlanda entre septiembre de 2021 y agosto de 2024. Los participantes incluyeron adultos (≥18 años) hospitalizados con un episodio depresivo mayor según el DSM-5 (unipolar o bipolar) y una puntuación basal en la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) ≥20.

Intervenciones 

Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir hasta 8 infusiones intravenosas dos veces por semana de ketamina (0,5 mg/kg) o midazolam (0,045 mg/kg) como complemento a la farmacoterapia habitual y otros aspectos de la atención psiquiátrica hospitalaria de rutina. El seguimiento de los participantes tuvo una duración de 6 meses.

Resultados y medidas principales 

El resultado principal fue el cambio en la gravedad de los síntomas depresivos, medido mediante la puntuación MADRS evaluada por un observador, desde el inicio hasta el final del tratamiento. Los resultados secundarios incluyeron la gravedad de la depresión autoinformada, la seguridad, la tolerabilidad, los costos de atención médica y la calidad de vida.

De los 65 participantes aleatorizados (edad media [DE], 53,5 [18,6] años; 37 [59,7%] hombres), 62 se incluyeron en el análisis final. En el análisis del resultado primario, las puntuaciones de la escala MADRS al final del tratamiento no mostraron diferencias significativas entre los grupos de ketamina y midazolam (diferencia de medias ajustada, −3,16 puntos; IC del 95%, −8,54 a 2,22; p  = 0,25; d de Cohen , −0,29). De manera similar, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en las puntuaciones del Inventario Rápido de Síntomas Depresivos Autoinformado (diferencia de medias ajustada, −0,002; IC del 95%, −2,71 a 2,71; p  > 0,99; d de Cohen , −0,0004). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en otros resultados secundarios, como la cognición, la relación coste-eficacia o la calidad de vida. La mayoría de los pacientes y evaluadores acertaron al predecir la asignación del tratamiento.

Conclusiones y relevancia   

Las infusiones seriadas de ketamina como tratamiento complementario no fueron más efectivas que las infusiones seriadas de midazolam para reducir los síntomas depresivos en pacientes hospitalizados que recibían atención psiquiátrica habitual.

Registro del ensayo   

ClinicalTrials.gov: NCT04939649

Introducción

Hasta un tercio de los pacientes con depresión mayor no logran la remisión con antidepresivos orales.¹ 

Si bien las infusiones únicas de ketamina producen efectos antidepresivos rápidos, estos beneficios suelen desaparecer en pocos días. El aerosol nasal de esketamina ha recibido la aprobación regulatoria en múltiples jurisdicciones; sin embargo, el uso no autorizado de ketamina racémica intravenosa está muy extendido y en aumento,² y existen algunas evidencias que sugieren que podría ser más eficaz que la esketamina. ³ En 2022, el 28,3 % de los pacientes que recibieron ketamina en EE. UU. tenían un diagnóstico de depresión registrado en su factura.⁴

Un desafío clave para evaluar la eficacia de la ketamina radica en la dificultad para mantener el enmascaramiento debido a sus efectos disociativos característicos. La evidencia metaanalítica muestra tamaños del efecto sustancialmente mayores en ensayos controlados con solución salina ( d de Cohen , 1,8) en comparación con aquellos que utilizan midazolam como placebo psicoactivo ( d de Cohen , 0,7) ^.⁵ Si bien existen numerosos estudios controlados con ^{solución salina⁶⁻⁸ o} comparaciones de ketamina frente a midazolam en infusión única , ^⁹⁻¹² la evidencia proveniente de ensayos controlados con midazolam sobre infusiones seriadas de ketamina como terapia adyuvante, que reflejan la práctica clínica actual en el mundo real, ^{¹³ sigue siendo} escasa. En el mayor ensayo clínico de este tipo realizado hasta la fecha, Shiroma et al.^{14 aleatorizaron a 54} pacientes ambulatorios con depresión para recibir 6 infusiones de ketamina o midazolam tres veces por semana (los participantes del grupo midazolam pasaron al grupo de ketamina después de 5 infusiones) y no encontraron diferencias significativas en las puntuaciones de la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) 24 horas después de la última infusión. Sin embargo, se observó una ventaja significativa para la ketamina después de 5 infusiones, antes del cambio al grupo de midazolam. En un estudio piloto, Gallagher et al.¹⁵ no encontraron diferencias en los resultados de la Escala de Depresión de Hamilton de 24 ítems entre 4 infusiones semanales de ketamina o midazolam en 25 pacientes hospitalizados al finalizar el tratamiento. De manera similar, un ensayo piloto realizado por Pattanaseri et al. ¹⁶ aleatorizó a 20 pacientes con depresión para recibir infusiones de ketamina o midazolam durante 3 días consecutivos, sin informar diferencias significativas entre los grupos en las puntuaciones MADRS después de la infusión final.

El presente ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con psicoactivo se diseñó para evaluar la eficacia de las infusiones seriadas de ketamina como tratamiento complementario, combinadas con la atención hospitalaria habitual, en adultos hospitalizados con depresión moderada a grave. Nuestra hipótesis fue que las infusiones repetidas de ketamina mejorarían el estado de ánimo en comparación con el midazolam. Los objetivos secundarios incluyeron evaluar el impacto de las infusiones de ketamina en la seguridad, la tolerabilidad, los costos de la atención médica y la calidad de vida.

Métodos

Diseño y contexto del estudio

El estudio KARMA-Dep [2] (Ketamina como terapia adyuvante para la depresión mayor [2]) fue un ensayo pragmático, aleatorizado, controlado con midazolam, de superioridad, con grupos paralelos, ciego para el paciente y el evaluador, dirigido por investigadores. El ensayo consistió en hasta 8 infusiones intravenosas seriadas de ketamina o midazolam como terapia adyuvante, con un seguimiento naturalista de 24 semanas. Se llevó a cabo entre el 13 de septiembre de 2021 y el 12 de agosto de 2024 en el Hospital Universitario St. Patrick’s de Dublín, Irlanda. El estudio recibió la aprobación ética del Comité de Ética de Investigación del Hospital Mater Misericordiae y del comité de ética de investigación del centro. Las enmiendas al protocolo fueron aprobadas por el Comité Nacional de Ética de Investigación. El protocolo, con todas sus ^enmiendas , se encuentra disponible en el Suplemento 1 . El ensayo se registró antes de la inclusión de participantes en EudraCT (2019-003109-92) y ClinicalTrials.gov (NCT04939649). El plan de análisis estadístico, finalizado antes del cierre de la base de datos, está disponible en línea ( https://osf.io/cjhnd ) y en el Suplemento 1. El ensayo fue financiado por una agencia gubernamental (Health Research Board) y contó con un patrocinador académico (Trinity College Dublin). El grupo de usuarios del hospital colaboró ​​en el diseño del estudio, y un representante de los usuarios formó parte del Comité Directivo del Ensayo. Este estudio siguió la guía de informes CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Criterios de elegibilidad

Los registros médicos electrónicos de todos los ingresos hospitalarios (n = 3517) fueron revisados ​​previamente por los médicos del estudio. Se invitó a participar en la visita de selección a los pacientes potencialmente elegibles (n = 371) y, si aceptaban (n = 74), otorgaron su consentimiento informado por escrito para la selección, con el fin de confirmar su elegibilidad ( Figura 1 ). El ensayo incluyó a pacientes adultos (≥18 años) hospitalizados voluntariamente con depresión unipolar o bipolar que cumplían los criterios del DSM-5 para un episodio depresivo mayor, confirmado mediante la Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI)^¹⁸ y con una puntuación de 20 o superior en la Escala de Depresión Mayor de Sudáfrica (MADRS)^¹⁹ en la visita de selección y 40 minutos antes de la primera infusión. Los criterios de exclusión se describen en la sección de Métodos del Suplemento 2 .

Figura 1. Diagrama de flujo CONSORT

Aleatorización y ocultamiento de la asignación

Los participantes elegibles que dieron su consentimiento fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 mediante bloques permutados aleatoriamente de 4, 6 y 8. La aleatorización fue realizada de forma independiente por un estadístico del Centro de Apoyo y Capacitación en Análisis e Investigación del University College Dublin, quien no participó en el ensayo. La información de asignación se almacenó en sobres opacos sellados y numerados secuencialmente en un lugar seguro accesible al anestesiólogo del ensayo. Para garantizar la seguridad de los pacientes, el anestesiólogo que administró las infusiones y los farmacéuticos del ensayo no estaban cegados, pero no participaron en el reclutamiento, la evaluación de resultados ni el análisis de datos. Los médicos del estudio que reclutaron pacientes, los pacientes, los profesionales sanitarios, los evaluadores de resultados, los investigadores y el estadístico del ensayo desconocían la asignación del tratamiento.

Intervenciones

Se administraron ketamina (0,5 mg/kg de peso corporal) y midazolam (0,045 mg/kg) por vía intravenosa en forma de soluciones salinas incoloras durante un período de 40 minutos por un anestesiólogo responsable, quien estuvo presente durante las infusiones y los períodos de observación posteriores. Se utilizó midazolam como comparador activo para mantener el enmascaramiento debido a sus efectos sedantes agudos y su vida media similar a la de la ketamina. Para reflejar la práctica clínica habitual y mejorar la generalización de los resultados, los pacientes continuaron recibiendo la atención habitual, que incluía farmacoterapia concomitante, cuidados de enfermería, psicoterapias, terapia ocupacional, programas de psicoeducación y otras intervenciones no farmacológicas, durante la fase de tratamiento aleatorizado del ensayo y la fase de seguimiento naturalista.

Se monitorizaron los signos vitales (frecuencia cardíaca, oximetría de pulso y presión arterial) en cada infusión antes, durante y hasta 120 minutos después del inicio de las mismas. Se realizó monitorización electrocardiográfica continua durante todo el periodo de observación de las infusiones. Las infusiones se interrumpieron prematuramente si se producían cambios hemodinámicos no fisiológicos, definidos como una frecuencia cardíaca superior a 110 lpm o una presión arterial sistólica/diastólica superior a 180/100 mmHg que persistiera durante más de 15 minutos y que no respondiera al tratamiento con betabloqueantes. Los investigadores excluyeron a los participantes de la fase de intervención del ensayo si se interrumpía una infusión debido a los cambios hemodinámicos mencionados, si se presentaban otras contraindicaciones médicas graves o si los pacientes sufrían un empeoramiento psiquiátrico agudo (manía, psicosis o depresión grave o ideación suicida). En consonancia con el carácter pragmático del ensayo, el tratamiento también podía finalizar antes de las 8 infusiones, según el criterio clínico de los psiquiatras tratantes, quienes desconocían la asignación del tratamiento. Los pacientes también podían interrumpir el tratamiento aleatorizado de forma prematura por cualquier motivo. En caso de finalización anticipada de la fase de tratamiento aleatorizado, se organizaba una visita de fin de tratamiento y los participantes entraban en la fase de seguimiento naturalista de 24 semanas.

Medidas

El criterio de valoración principal fue el cambio en la puntuación de la escala MADRS (rango 0-60, donde las puntuaciones más altas indican mayor gravedad de la depresión) desde el inicio (es decir, 40 minutos antes de la primera infusión) hasta el final del tratamiento (es decir, 24 horas después de la última infusión). Las evaluaciones del estado de ánimo mediante la escala MADRS se repitieron a las 6, 12 y 24 semanas posteriores a la última infusión. Las entrevistas MADRS fueron realizadas por evaluadores capacitados (psiquiatras, asistentes de investigación en psicología con maestría y enfermeros psiquiátricos) utilizando una guía de entrevista estructurada.^²⁰ La capacitación se llevó a cabo al inicio y se repitió cada 6 meses mediante entrevistas MADRS grabadas en vídeo, con una evaluación formal de la fiabilidad interevaluador. El coeficiente de correlación intraclase mediano fue de 0,98 (rango: 0,95-0,99).

Los resultados secundarios de eficacia fueron el cambio en los síntomas depresivos autoevaluados desde el inicio hasta el final del tratamiento en el Inventario Rápido de Síntomas Depresivos, Autoinforme de 16 ítems (QIDS-SR-16) ²¹ ; respuesta (es decir, mejora ≥50% en la puntuación MADRS desde el inicio hasta el final del tratamiento); remisión (MADRS ≤10 al final del tratamiento); y recaída (evaluada en los remitientes y definida como MADRS ≥18 en cualquier visita de seguimiento y/o reingreso psiquiátrico o autolesión deliberada o suicidio).

Antes, durante y después de cada infusión, se monitorizaron los efectos psicotomiméticos y otros efectos adversos mediante la Escala de Estados Disociativos Administrada por el Clínico (CADSS), el ítem ¹ (estado de ánimo elevado) de la Escala de Manía de Young (YMRS), ^la subescala de síntomas positivos de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS), ^la subescala de capacidad de respuesta de la Escala de Evaluación de Alerta/Sedación del Observador (OAA/S), el Inventario de Efectos Secundarios Informados por el Paciente (PRISE) y ^{la Lista de Verificación de Retirada del Médico de 20} ítems (PWC-20). ^Los eventos adversos se registraron en cada visita de estudio y se notificaron al comité de monitorización de datos y al comité directivo del ensayo. Los eventos adversos graves también se notificaron al servicio de farmacovigilancia del Centro de Investigación Clínica Wellcome-Health Research Board del Hospital St James, Dublín.

La adecuación de los ensayos con antidepresivos durante el episodio depresivo actual se evaluó mediante el Cuestionario de Respuesta al Tratamiento Antidepresivo (ATRC),²⁸ basado en la revisión de historias clínicas, entrevistas clínicas y, cuando fue necesario, los registros de dispensación de la farmacia. La función cognitiva global se monitorizó antes, durante y después del tratamiento con infusión mediante la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA),²⁹ utilizando formas alternativas en orden contrabalanceado para reducir los efectos de la práctica y el orden. Los costos de la atención médica se estimaron mediante una versión del Inventario de Recepción de Servicios del Cliente (CSRI).³⁰ La calidad de vida relacionada con la salud se midió mediante el Cuestionario EuroQol de 5 Niveles y 5 Dimensiones (EQ-5D-5L).³¹

Análisis estadístico

Basándonos en un ensayo controlado con solución salina de infusiones seriadas de ketamina disponible al diseñar el presente estudio, ^⁸ estimamos que se necesitarían 41 pacientes (52 asumiendo una tasa de abandono del 20 %) por grupo de tratamiento para obtener una potencia del 90 % con un nivel de significación del 5 % para detectar una diferencia de 8 o más puntos en la puntuación MADRS entre los dos grupos. Como referencia, se estima que la diferencia mínima clínicamente importante entre grupos en la escala MADRS es de 7 a 9 ^puntos.³²

El criterio de valoración principal, para el cual no hubo datos faltantes, se analizó mediante un modelo lineal general con estimación de varianza robusta para comparar las puntuaciones MADRS al final del ensayo entre los grupos de tratamiento, con la puntuación MADRS basal como covariable. El efecto del tratamiento se presenta como la diferencia de medias ajustada en las puntuaciones MADRS entre los grupos, con su correspondiente intervalo de confianza del 95 % y un valor p bilateral (p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo). Para los criterios de valoración secundarios (puntuaciones QIDS-SR-16 y MoCA), se aplicó el procedimiento de Benjamini-Hochberg para controlar la tasa de falsos descubrimientos. Para obtener más detalles sobre los análisis estadísticos y económicos, consulte los suplementos 1 y 2. Los análisis se realizaron con Stata versión 18 (StataCorp) y R versión 4.5.0 (R Foundation).ResultadosParticipantes del estudio

De los 65 participantes aleatorizados (edad media [DE], 53,5 [18,6] años; 37 [59,7 %] hombres y 25 [40,3 %] mujeres), 62 se incluyeron en el análisis final. Las características basales de los participantes del análisis final (32 en el grupo de ketamina y 30 en el grupo de midazolam) se presentan en la Tabla 1. Los participantes recibieron una mediana de 8 (rango 1-8) infusiones en el grupo de ketamina y 8 (1-8) en el grupo de midazolam, todas durante su ingreso hospitalario.

Tabla 1. Características demográficas y clínicas

Característica	Muestra total (N = 62)	Grupo ketamina (n = 32)	Grupo midazolam (n = 30)
Edad, y
Media (DE)	53,5 (18,6)	54.3 (18.2)	52,7 (19,2)
Rango	20-89	20-84	21-89
Sexo, n.° (%)
Masculino	37 (59,7)	19 (59,4)	18 (60.0)
Femenino	25 (40.3)	13 (40.6)	12 (40.0)
Raza, n.° (%) a
Blanco	62 (100)	32 (100)	30 (100)
Educación, media (DE), años	14.1 (3.4)	13.4 (2.9)	14.9 (3.8)
Situación laboral, n.º (%)
Empleado	32 (51,6)	16 (50.0)	16 (53,3)
Otro	30 (48,4)	16 (50.0)	14 (46,7)
Diagnóstico primario, n.° (%)
depresión unipolar	56 (90.3)	28 (87,5)	28 (93,3)
depresión bipolar	6 (9.7)	4 (12.5)	2 (6.7)
Depresión resistente al tratamiento (criterios ATRQ), n.° (%)	30 (48,4)	16 (50.0)	14 (46,7)
Duración del episodio, mediana (RIC), semanas	20.5 (10.0-52.0)	18.5 (10.0-42.0)	22,5 (8,0-57,0)
Episodios depresivos previos, mediana (RIC)	5.0 (2.0-11.0)	5.5 (2.5-12.5)	4.0 (2.0-8.0)
Edad de inicio, media (DE), años	32,4 (16,8)	32.3 (16.1)	32,5 (17,7)
Índice de masa corporal, media (DE) b	30.3 (4.8)	30.8 (4.2)	29,7 (5,3)
Puntuación MADRS en la evaluación inicial, media (DE)	31.1 (5.8)	31,9 (6,7)	30.2 (4.6)
Puntuación MADRS al inicio del estudio, media (DE)	28,8 (5,4)	29,8 (5,9)	27,7 (4,7)
Puntuación QIDS-SR-16 en la evaluación inicial, media (DE)	15.3 (5.0)	15.9 (5.3)	14.6 (4.8)
Puntuación QIDS-SR-16 al inicio del estudio, media (DE)	13.6 (4.6)	13.7 (4.5)	13.6 (4.7)
Puntuación MoCA en la evaluación inicial, media (DE)	25.9 (3.2)	26.0 (3.0)	25.9 (3.5)
Medicación psicotrópica basal, n.° (%)
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina	19 (30.6)	7 (21.9)	12 (40.0)
inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina	34 (54,8)	19 (59,4)	15 (50.0)
antidepresivo tricíclico	8 (12.9)	7 (21.9)	1 (3.3)
mirtazapina	25 (40.3)	12 (37,5)	13 (43,3)
Vortioxetina	4 (6.5)	2 (6.3)	2 (6.7)
antipsicótico atípico	30 (48,4)	16 (50.0)	14 (46,7)
Estabilizador del estado de ánimo anticonvulsivo	11 (17.7)	6 (18.8)	5 (16.7)
Litio	9 (14.5)	4 (12.5)	5 (16.7)
Benzodiazepina	21 (33,9)	13 (40.6)	8 (26.7)
hipnótico no benzodiazepínico	14 (22.6)	7 (21.9)	7 (23.3)

Resultados de eficacia

Tras ajustar por la puntuación basal, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en el resultado primario, las puntuaciones MADRS al final del tratamiento, a favor de la ketamina (n = 32) frente al midazolam (n = 30) (diferencia de medias ajustada, −3,16; IC del 95 %, −8,54 a 2,22; p  = 0,25; d de Cohen , −0,29) ( Figura 2A ). De forma similar, el análisis del resultado secundario de eficacia, las puntuaciones QIDS-SR-16 al final del tratamiento, no mostró un efecto significativo del tratamiento (−0,002; IC del 95 %, −2,71 a 2,71; p  > 0,99; d de Cohen , −0,0004) ( Figura 2B ), a favor de la ketamina (n = 31) frente al midazolam (n = 29). Las puntuaciones MADRS y QIDS-SR-16 intrafusionales se presentan en la figura electrónica 1 del suplemento 2 .

Figura 2. Resultados clínicos y cognitivos durante y después de infusiones seriadas de ketamina y midazolam

Los tamaños de muestra para cada grupo en cada punto temporal se proporcionan en la tabla electrónica 5 del suplemento 2. Las barras de error representan los errores estándar. MADRS indica la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg; MoCA, la Evaluación Cognitiva de Montreal; PWC-20, la Lista de Verificación de Retirada Médica de 20 ítems; QIDS-SR-16, el Inventario Rápido de Síntomas Depresivos de 16 ítems, autoinforme.

La tasa de respuesta fue del 46,9 % (15 de 32) en el grupo de ketamina y del 33,3 % (10 de 30) en el grupo de midazolam. Las tasas de remisión fueron del 43,8 % (14 de 32) y del 30,0 % (9 de 30), respectivamente. Entre los participantes que alcanzaron la remisión, el 28,6 % (4 de 14) del grupo de ketamina y el 44,4 % (4 de 9) del grupo de midazolam recayeron durante el seguimiento de 24 semanas.

Resultados de seguridad y tolerabilidad

El resultado cognitivo al final del tratamiento (MoCA) fue similar entre los grupos de ketamina (n = 28) y midazolam (n = 30) tras controlar la función basal (diferencia media ajustada a favor del midazolam, −0,22; IC del 95 %, −1,41 a 0,97; p  > 0,99; d de Cohen , −0,10) ( Figura 2C ). Las puntuaciones en la escala PWC-20, que mide los posibles síntomas de abstinencia, disminuyeron a lo largo del estudio en ambos grupos de tratamiento ( Figura 2D ). Durante las sesiones de infusión, los efectos disociativos (CADSS) y la elevación del estado de ánimo (YMRS) aumentaron en el grupo de ketamina ( Figura 3 ). Se observó un marcado efecto sedante con midazolam 30 minutos después del inicio de las infusiones (OAA/S). En cambio, hubo poca diferencia entre los grupos en los síntomas positivos medidos mediante la BPRS.

Figura 3. Síntomas disociativos, manía, síntomas positivos y sedación durante las sesiones de infusión de ketamina y midazolam.

Las barras de error representan los errores estándar. BPRS indica la subescala de síntomas positivos de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica; CADSS, la Escala de Estados Disociativos Administrada por el Clínico; OAA/S, la subescala de capacidad de respuesta de la Escala de Evaluación de Alerta/Sedación del Observador; YMRS, el ítem 1 (estado de ánimo elevado) de la Escala de Evaluación de la Manía de Young.

En las tablas electrónicas 1 y 2 del suplemento 2 se ofrece un resumen de los efectos secundarios recopilados sistemáticamente mediante el PRISE . En general, los síntomas notificados durante la selección tendieron a disminuir en frecuencia e intensidad a lo largo del estudio. Cabe destacar que los síntomas urológicos no aumentaron con el tiempo en ninguno de los grupos.

Eventos adversos

Los eventos adversos notificados espontáneamente que ocurrieron en el 10% o más de los pacientes se presentan en la Tabla 2. Los eventos adversos más comunes fueron fatiga, trastornos del sueño y resultados anormales en las pruebas de función hepática.

Tabla 2. Eventos adversos emergentes durante el tratamiento que ocurrieron en ≥10% de los participantes

Evento adverso	No. (%)
	Grupo ketamina (n = 32)	Grupo midazolam (n = 30)
Participantes con ≥1 evento adverso	29 (90,6)	28 (93,3)
Fatiga	12 (37,5)	13 (43,3)
trastornos del sueño	8 (25.0)	14 (46,7)
Prueba de función hepática anormal	9 (28.1)	10 (33.3)
Mareo	7 (21.9)	6 (20.0)
Dolor de cabeza	8 (25.0)	5 (16.7)
Bradicardia	3 (9.4)	7 (23.3)
Hipertensión	7 (21.9)	3 (10.0)
Otras arritmias	3 (9.4)	5 (16.7)
Hipotensión	2 (6.2)	5 (16.7)
Náuseas	6 (18.8)	0 (0.0)
Ansiedad o ataque de pánico	2 (6.2)	3 (10.0)
Depresión	1 (3.1)	4 (13.3)

Se registraron 7 eventos adversos graves en el grupo de ketamina y 6 en el grupo de midazolam. Durante la fase de infusión en el grupo de ketamina, 1 paciente presentó un empeoramiento de la depresión, 2 desarrollaron hipertensión arterial refractaria al tratamiento con betabloqueantes, lo que obligó a la interrupción de la infusión, 1 presentó náuseas intensas que requirieron tratamiento y 1 sufrió un episodio vasovagal durante la canulación. Durante la fase de seguimiento de 24 semanas, se detectó una masa aortocava en un paciente del grupo de ketamina y otro requirió hospitalización debido a una caída que le provocó una fractura de tobillo derecho y de órbita izquierda.

En el grupo de midazolam, durante la fase de tratamiento, dos pacientes experimentaron un empeoramiento de la depresión, uno se autolesionó deliberadamente sin intención suicida y otro presentó hipotensión tras una infusión. Durante la fase de seguimiento, un paciente desarrolló bloqueo cardíaco completo intermitente y bradicardia asintomática 19 días después de la última infusión, y otro fue hospitalizado por una infección de las vías respiratorias inferiores.Rentabilidad a largo plazo y calidad de vida

Los costes medios desde el inicio hasta el seguimiento a las 24 semanas fueron de 6553,54 € (7724,63 US$) para la ketamina (n = 32) y de 6154,91 € (7254,76 US$) para el midazolam (n = 30) (Tabla electrónica 3 del Suplemento 2). Las mejoras medias observadas en la escala MADRS fueron de 16,30 para la ketamina (n = 20) y de 17,81 para el midazolam (n = 26). El análisis de remuestreo bootstrap de regresión aparentemente no relacionada indicó que las diferencias entre grupos en costes y resultados no fueron significativas, con una razón de coste-efectividad incremental estimada en −570,39 € (−672,21 US$) por cada punto de mejora en la puntuación MADRS. Por lo tanto, la ketamina resultó menos eficaz y más costosa ( puntuación z , −0,01; p  = 0,99) (Figuras electrónicas 2 y 3 del Suplemento 2). Los análisis con datos imputados para la escala MADRS arrojaron resultados similares (Figuras electrónicas 4 y 5 del Suplemento 2).

El aumento observado en la puntuación EQ-5D-5L desde la visita de selección hasta el seguimiento a las 24 semanas fue de 0,33 para la ketamina (n = 19) y de 0,31 para el midazolam (n = 25). Tras la imputación múltiple, el aumento se estimó en 0,36 para la ketamina y en 0,32 para el midazolam. El análisis de calidad de vida, realizado con los datos imputados, no mostró diferencias significativas en el cambio de la puntuación EQ-5D-5L desde la visita de selección hasta el seguimiento a las 24 semanas ( t ₅₉  = 0,45; p  = 0,65).

Para evaluar la integridad del enmascaramiento, se analizaron las predicciones de tratamiento realizadas por los evaluadores y los pacientes tras la primera infusión, al finalizar el tratamiento y en el seguimiento a las 24 semanas. Las predicciones de los evaluadores se asociaron significativamente con la asignación real del tratamiento en los tres momentos (Tabla electrónica 4 del Suplemento 2). Los evaluadores identificaron correctamente a los pacientes del grupo de ketamina en un 90,6 % tras la primera infusión, un 90,6 % al finalizar el tratamiento y un 85,0 % en el seguimiento a las 24 semanas. La precisión de los evaluadores al identificar a los pacientes del grupo de midazolam fue igualmente alta en los tres momentos (86,7 %, 96,7 % y 92,3 %, respectivamente).

Si bien la asociación entre la respuesta del paciente y la asignación del tratamiento no fue estadísticamente significativa tras la primera infusión, sí lo fue al finalizar el tratamiento y se mantuvo así en el seguimiento a las 24 semanas (Tabla electrónica 4 del Suplemento 2 ). Los pacientes que recibieron ketamina identificaron correctamente su tratamiento con un alto porcentaje en los tres momentos de evaluación (78,1 %, 78,1 % y 85,0 %, respectivamente), mientras que los pacientes que recibieron midazolam acertaron en el 46,4 %, el 60,0 % y el 61,5 % de los casos.

Discusión

En este ensayo clínico aleatorizado, la administración intravenosa seriada de ketamina no fue significativamente más eficaz que la de midazolam para reducir los síntomas depresivos, y no se observó ningún beneficio significativo en los resultados secundarios de eficacia, cognitivos, de coste-efectividad ni de calidad de vida. La interpretación de este resultado está intrínsecamente ligada a la pérdida de cegamiento funcional del estudio, que se produjo para los evaluadores desde el inicio y surgió para los pacientes a medida que avanzaba el ensayo.

El efecto del tratamiento no significativo observado de 3,2 puntos en la escala MADRS podría, por lo tanto, estar sobreestimado por el sesgo de expectativa, lo que pone de manifiesto la dificultad de mantener el cegamiento en los ensayos con ketamina. En general, los tratamientos parecieron ser seguros en la fase aguda y durante el seguimiento a los 6 meses.

A pesar del entusiasmo clínico generalizado basado en los primeros informes sobre los grandes efectos antidepresivos rápidos de las infusiones únicas de ketamina, ^{^6,7} nuestro hallazgo de una pequeña diferencia entre grupos es inferior tanto a la magnitud del efecto reportada en estudios previos abiertos o controlados con solución salina, como a la diferencia mínima clínicamente importante para la escala MADRS. Esto subraya la necesidad de una interpretación cautelosa de investigaciones anteriores con controles menos rigurosos.

Nuestros resultados son similares a un informe de 2023³³ que no halló un efecto antidepresivo significativo con una sola infusión de ketamina cuando el enmascaramiento se mantuvo con éxito mediante anestesia general. Nuestros resultados también concuerdan con algunos ensayos previos de menor tamaño ^15,16 sobre la administración seriada de ketamina utilizando midazolam como comparador, pero difieren de los de Shiroma et al.¹⁴, quienes encontraron una diferencia de 8,3 puntos en la escala MADRS tras 5 infusiones.

Esta divergencia podría explicarse parcialmente por las diferencias en las poblaciones de pacientes, ya que la muestra de Shiroma et al. estaba compuesta por pacientes ambulatorios de un centro de Asuntos de Veteranos. Nuestra tasa de remisión del 43,8 % en el grupo de ketamina es similar a la del 46,3 % reportada por Ekstrand et al.³⁴ en un amplio ensayo clínico abierto con pacientes hospitalizados que comparó infusiones seriadas de ketamina con terapia electroconvulsiva (TEC), con una edad media similar (55 años) a la de nuestro grupo de ketamina (54,3 años).

Nuestra tasa de remisión supera la del 32,3 % observada por Anand et al.³⁵ en un amplio estudio abierto con pacientes predominantemente ambulatorios (edad media, 45,6 años), donde se comparó la ketamina con la TEC de pulso ultracorto. Un metaanálisis de 2025 que combinó estos ensayos con suficiente potencia estadística con estudios más pequeños halló que la ketamina era significativamente menos eficaz que la TEC ( g de Hedges , –0,59; IC del 95 %, –1,01 a –0,17). 

Fortalezas y limitaciones

A diferencia de algunas investigaciones previas sobre ketamina que dependían de voluntarios autoseleccionados, el presente ensayo incluyó pacientes ingresados ​​consecutivamente en un centro académico, lo que potencialmente redujo el sesgo de selección y moderó los efectos de las expectativas. Sin embargo, los hallazgos deben interpretarse considerando varias limitaciones. Primero, si bien este es el mayor ensayo controlado con midazolam de infusiones intravenosas seriadas de ketamina realizado hasta la fecha, no se alcanzó el tamaño de muestra previsto debido a dificultades logísticas relacionadas con la pandemia de COVID-19 (la reconversión de un segundo centro de reclutamiento previsto en un centro de cuarentena que no aceptaba pacientes psiquiátricos), lo que redujo la potencia estadística. Segundo, aunque se seleccionó midazolam para mitigar la pérdida del enmascaramiento, esto no tuvo éxito, lo que plantea la posibilidad de que incluso el pequeño efecto observado refleje las expectativas en lugar de un efecto específico del tratamiento. Tercero, el estudio se llevó a cabo en un entorno hospitalario con muchos recursos y con una estrecha monitorización continua por parte de dos médicos, lo que aumentó los costos y puede limitar la generalización a prácticas ambulatorias o comunitarias más comunes.

Conclusiones

El ensayo KARMA-Dep 2 no halló evidencia de que las infusiones seriadas de ketamina fueran superiores a un comparador activo para pacientes hospitalizados con depresión moderada a grave. Estos resultados subrayan la necesidad de una interpretación cautelosa de los estudios controlados con solución salina y de diseños de ensayos innovadores que permitan controlar eficazmente los efectos inespecíficos inherentes a los ensayos con ketamina en psiquiatría.

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Suplementos

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Suplemento 1.

Protocolo de ensayo y plan de análisis estadístico.

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Suplemento 2.

Métodos electrónicos. Resumen de los criterios de exclusión y análisis estadístico de costo-efectividad.

Figura electrónica 1. Resultados de la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y del Inventario Rápido de Síntomas Depresivos de 16 ítems, autoinforme (QIDS-SR-16) antes, durante y 24 horas después de cada infusión en los grupos de ketamina y midazolam.

Figura electrónica 2. Plano de costo-efectividad con estimaciones de regresión aparentemente no relacionadas (utilizando datos observados)

Figura electrónica 3. Curva de aceptabilidad de la relación costo-efectividad estimada a partir de una regresión aparentemente no relacionada (utilizando datos observados).

Figura electrónica 4. Plano de costo-efectividad con estimaciones de regresión aparentemente no relacionadas (utilizando datos imputados apilados)

Figura electrónica 5. Curva de aceptabilidad de la relación costo-efectividad estimada a partir de una regresión aparentemente no relacionada (utilizando datos imputados apilados).

Tabla electrónica 1. Niveles de malestar para los grupos de síntomas del Inventario de Efectos Secundarios Autorizados por el Paciente (PRISE) en todas las visitas por grupo de tratamiento.

Tabla electrónica 2. Frecuencia de síntomas individuales del Inventario de Efectos Secundarios Autorizados por el Paciente (PRISE) en todas las visitas por grupo de tratamiento.

Tabla electrónica 3. Costo unitario de los servicios de atención médica

Tabla electrónica 4. Evaluación del enmascaramiento después de la primera infusión, al final del tratamiento y en el seguimiento a las 24 semanas.

Tabla electrónica 5. Tamaños de muestra para los resultados de la figura 2

Referencias electrónicas

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Suplemento 3.

Declaración sobre el intercambio de datos

Fuente: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2840552