Los parches musculares diseñados mejoran la función cardíaca en primates y en un paciente humano, allanando el camino para los ensayos clínicos
Aloinjertos de músculo cardíaco diseñados para la reparación del corazón en primates y humanos . Crédito de la imagen: mi_viri/Shutterstock.com
En un estudio publicado en Nature , los investigadores descubrieron que un parche muscular derivado de células madre puede reparar corazones defectuosos sin efectos adversos, mostrando resultados prometedores en modelos de primates y un paciente humano.
Fondo
La insuficiencia cardíaca sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, pero no existen tratamientos eficaces para revertir su progresión. Los trasplantes de corazón son poco frecuentes debido a la disponibilidad limitada de donantes.
La implantación de células del músculo cardíaco ofrece una alternativa potencial, pero enfrenta desafíos como bajas tasas de retención y riesgos graves, incluida la arritmia y el crecimiento de tumores.
Los trasplantes de aloinjertos (en los que se transfieren tejidos entre individuos de la misma especie) han demostrado que la implantación de cardiomiocitos (CM) puede ayudar a la remuscularización del miocardio. Sin embargo, los estudios con animales pequeños a menudo no logran captar las complejidades de los sistemas biológicos más grandes.
Las respuestas inmunitarias fuertes y los mecanismos paracrinos han limitado la investigación sobre xenoinjertos que implican el trasplante de células entre especies. En modelos inmunocompetentes con supresión inmunitaria adecuada, la supervivencia a largo plazo de los xenoinjertos de CM más allá de los tres meses sigue siendo en gran medida inexplorada.
Los xenoinjertos humanos implantados en ratas desnudas provocaron la infiltración de macrófagos. Los estudios realizados con músculo cardíaco modificado (EHM) sugieren que los injertos viables que contienen CM superan a las alternativas no viables, lo que indica que la remuscularización es un mecanismo clave para la reparación cardíaca.
Acerca del estudio
Se adoptó el método de implantación de aloinjerto homólogo en modelos de macacos rhesus ( Macaca mulatta ). El estudio actual probó cuatro líneas de células madre pluripotentes inducidas (iPS) de macacos rhesus diferentes. Todas las líneas celulares de macacos rhesus se diferenciaron en CM y células estromales (StC) con propiedades de fibroblastos a alta pureza. La pureza de las líneas celulares se probó utilizando un enfoque de secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq), que no indicó contaminación residual de células madre pluripotentes.
Las células madre embrionarias generadas a partir de células madre embrionarias derivadas de células iPS de macacos rhesus y células madre embrionarias humanas desarrolladas para uso clínico tenían una composición celular, una estructura y un rendimiento contráctil similares. Sin embargo, las células madre embrionarias rhesus tenían una mayor frecuencia de latidos y una menor fuerza máxima de contracción (FOC).
Resultados del estudio
Antes de los experimentos de implantación en primates no humanos, se probó la viabilidad de la implantación de EHM rhesus en un modelo de rata desnuda atímica con lesión por isquemia-reperfusión (I/R). Además, se evaluó la seguridad y eficacia de la EHM de células iPS utilizando un modelo de macaco rhesus traduccionalmente más relevante.
Se probaron diferentes regímenes de inmunosupresión para obtener una mejor retención celular bajo la combinación de inhibición de calcineurina y administración de esteroides. Se descubrió que los aloinjertos de CM retenían las células bajo la administración de tacrolimus y metilprednisolona durante seis meses. Curiosamente, la retirada de la inmunosupresión después de tres meses resultó en el rechazo de los aloinjertos de CM.
El análisis dependiente de la dosis de EHM no reveló efectos secundarios significativos. Los análisis patológicos y la monitorización continua del electrocardiograma (ECG) no indicaron problemas de seguridad con respecto a la implantación del parche de EHM. No se encontró deterioro funcional en los animales implantados con EHM. Se observó un engrosamiento dependiente de la dosis de EHM previsto de la pared cardíaca diana en los macacos.
Cabe destacar que el estudio actual reveló que la implantación del parche de EHM no generó arritmia ni desencadenó la formación de tumores y confirmó que la dosis máxima factible (MFD) de 5× EHM es una dosis máxima segura en el modelo de macaco sano. Se observó una infiltración leucocitaria insignificante en el material de la autopsia y hubo una mayor retención de CM.
En consonancia con el análisis de microsatélites genómicos, se observaron focos diminutos con diferenciación osteocondral en dos animales implantados con 2× EHM, pero no en los animales implantados con 5× EHM. Algunos de los macacos tratados mostraron una mejora sostenida de la contractilidad de la pared cardíaca diana y una mejor fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Las mediciones de imágenes por resonancia magnética (IRM) de perfusión con gadolinio y los análisis histopatológicos confirmaron la vascularización de los injertos de EHM.
Conclusiones
El estudio actual destacó que los parches de tejido derivados de células madre podrían tratar eficazmente la insuficiencia cardíaca. Los resultados favorables se observaron en modelos de primates y en un paciente humano. Se descubrió que los parches trataban eficazmente la insuficiencia cardíaca y mejoraban las funciones cardíacas (por ejemplo, el grosor de la pared cardíaca y la contractilidad) en macacos Rhesus en un período de 3 a 6 meses. En el futuro, los ensayos clínicos en humanos deben evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de este enfoque.Referencia de la revista:
- Jebran, FA et al. (2025) Aloinjertos de músculo cardíaco diseñados para la reparación cardíaca en primates y humanos. Nature . doi : https://doi.org/10.1038/s41586-024-08463-0