Un nuevo método de laboratorio desarrollado por investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia puede ahora ayudar a los médicos a diagnosticar más rápidamente a pacientes con presuntos trastornos genéticos del sistema inmunológico, muchos de los cuales han estado atrapados en un limbo diagnóstico durante años.
por Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia
Los investigadores, que publicaron sus hallazgos el 20 de junio en Cell, aplicaron el método a un raro error innato de inmunidad llamado síndrome de PI3Kδ activada (APDS) y encontraron docenas de variaciones genéticas adicionales que podrían causar el síndrome.
“Nuestros hallazgos brindan a los médicos un recurso que puede ayudarlos a diagnosticar y tratar rápidamente a los pacientes y evitar ensayos engorrosos y largas odiseas diagnósticas que retrasan el tratamiento”.
Benjamin Izar, líder del estudio, profesor asociado de medicina de la familia Vivian y Seymour Milstein
“Para los pacientes con APDS, el diagnóstico rápido es particularmente crítico porque existe una terapia de precisión efectiva aprobada por la FDA”, agrega Zachary Walsh, estudiante de doctorado en medicina en el laboratorio de Izar, quien dirigió gran parte de la investigación.
Los hallazgos tienen un impacto inmediato en la vida de los pacientes. Gracias a los hallazgos de este estudio, un paciente recibió un diagnóstico de APDS, que causa una amplia gama de problemas de salud, como infecciones, enfermedades autoinmunes y un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer a una edad temprana. Este paciente recibe actualmente la terapia de precisión, un fármaco llamado leniolisib, que actúa sobre la proteína con función aberrante.
“Y creemos que todavía hay más pacientes por encontrar”, afirma Izar.
Basándose en el éxito del APDS, los investigadores de Columbia, junto con sus colegas Joshua Milner y Dusan Bogunovic del Departamento de Pediatría de Columbia, ahora buscan aplicar su método a otras enfermedades, comenzando con otros trastornos inmunológicos raros.
“Hay muchas enfermedades para las que podríamos hacer esto, y esperamos que sea solo la punta del iceberg”, dice Walsh.
El problema de las pruebas genéticas ambiguas en medicina
Los métodos desarrollados por el equipo de Columbia fueron diseñados para descubrir variantes genéticas que causan APDS, una enfermedad genética que es causada por cambios específicos en cualquiera de dos genes que son vitales para la función de las células inmunes.
A los pacientes se les diagnostica APDS cuando las pruebas genéticas revelan variantes conocidas que causan APDS, lo que hace que los pacientes sean elegibles para leniolisib, el único tratamiento dirigido para APDS.
Pero las pruebas genéticas no siempre son inequívocas. Por cada variante que se sabe que causa APDS, existen cientos de variantes de significado incierto (VUS) que no se han clasificado.
“El problema es que no sabemos si una variante de la US es relevante para la condición de la persona o simplemente refleja diferencias normales entre una persona y otra”, afirma Izar. “Representan un gran desafío y generan ambigüedad sobre qué hacer con las personas afectadas”.
Nuevos métodos ayudan a disipar la incertidumbre genética
Para acelerar la evaluación funcional de las VUS en el APDS, los investigadores de Columbia utilizaron un editor basado en CRISPR para generar miles de mutaciones en los genes del APDS y, posteriormente, midieron en el laboratorio el impacto de cada uno de esos cambios genéticos en los linfocitos T humanos sanos. Las variantes que causaron cambios relacionados con el APDS en los linfocitos T se clasificaron como de ganancia de función, y la observación clínica posterior podría permitir su clasificación como patógenas.
“Lo que hizo tan eficaz nuestro estudio fue nuestra capacidad para crear miles de variantes en los genes, independientemente de si se habían detectado previamente en pacientes”, afirma Walsh. “Al clasificar las variantes de forma proactiva, incluso antes de que se detecten en los pacientes, esperamos poder anticiparnos al problema de las variantes de uso común”.
“Más allá de los trastornos raros, estos métodos podrían marcar el comienzo de una era del Proyecto Genoma Humano Versión 2, donde no solo describiremos si existe o no una variante, sino que comenzaremos a comprender si dicha variación genética, ya sea sola o en combinación, tiene un impacto en un fenotipo determinado”, afirma Izar.
El APDS puede ser más común de lo que pensábamos
Se cree que sólo unos pocos cientos de estadounidenses padecen APDS, pero basándose en una búsqueda de cientos de miles de genomas, el nuevo estudio sugiere que el APDS podría ser de magnitudes de orden más común de lo que se había estimado anteriormente, afectando posiblemente a uno de cada 10.000 estadounidenses.
Los investigadores encontraron posibles variantes de ganancia de función en aproximadamente uno de cada 5000 estadounidenses del programa de medicina de precisión All of Us, que ha secuenciado los genomas de más de 630 000 estadounidenses. Algunas personas portadoras de las variantes presentaban signos y síntomas compatibles con el APDS registrados en sus historiales médicos, pero no habían sido diagnosticadas con el síndrome.
“Estas personas pueden presentar síntomas más leves, pero podrían beneficiarse del nuevo tratamiento dirigido”, afirma Izar. “Los médicos deben ser más conscientes de los signos y síntomas del síndrome para que más pacientes puedan someterse a pruebas genéticas y recibir un diagnóstico”.
“Estos hallazgos también sugieren que muchas enfermedades genéticas ultrarraras o raras podrían no ser tan raras como creemos”, afirma Walsh. “El marco que desarrollamos para la APDS podría aplicarse a muchas otras enfermedades, tanto raras como comunes, para identificar más variantes patogénicas y más pacientes, y comprender mejor la prevalencia real de estas enfermedades”.Fuente:
Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia
Referencia de la revista:
Walsh, ZH, et al . (2025). Generación escalable y clasificación funcional de variantes genéticas en errores innatos de inmunidad para acelerar el diagnóstico y el tratamiento clínico. Cell . doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.037 .