El primer tratamiento de este tipo que utiliza células donadas duró al menos tres meses y produjo insulina.
por Shelly Fan
Un nuevo tratamiento para la diabetes tipo 1 está cada vez más cerca de hacerse realidad.
A finales de 2024, un hombre sueco de 46 años recibió 17 inyecciones de un cóctel único de células pancreáticas. Las células, donadas por un desconocido sano, habían sido desprovistas de dos genes cruciales que desencadenan el rechazo inmunitario.
Durante los tres meses siguientes, las células evadieron el sistema inmunitario del receptor y produjeron insulina, todo ello sin necesidad de fármacos inmunosupresores. Los resultados del ensayo , el primero de este tipo, se publicaron este mes en The New England Journal of Medicine .
“Es un gran avance y es extraordinario”, dijo a Science Bernhard Hering de la Universidad de Minnesota Twin Cities , quien no participó en el estudio .
En la diabetes tipo 1, el sistema inmunitario ataca y destruye las células pancreáticas que producen insulina, lo que dificulta el control de los niveles de azúcar en sangre. La enfermedad se puede controlar con inyecciones de insulina cuidadosamente programadas. Sin embargo, es un tratamiento, no una cura.
“La terapia intensiva con insulina retrasa la aparición y ralentiza la progresión de las complicaciones a largo plazo”, y se ha utilizado durante más de 100 años, escribieron el autor del estudio, Per-Ola Carlsson, y su equipo de la Universidad de Uppsala, quienes colaboraron con Sana Biotechnology en el estudio. Sin embargo, las personas con diabetes tipo 1 aún presentan un mayor riesgo de sufrir problemas cardíacos y vasculares graves, así como una esperanza de vida más corta .
Una cura reemplazaría las células dañadas por células sanas. Las células productoras de insulina se agrupan con otras células pancreáticas en masas redondeadas llamadas islotes. Estos pueden aislarse y trasplantarse a personas con diabetes —a menudo múltiples a la vez— como una especie de generador de respaldo para producir insulina. Sin embargo, el receptor debe tomar inmunosupresores de por vida, lo que reduce su capacidad para combatir infecciones y aumenta el riesgo de cáncer . En teoría, las células que evaden el sistema inmunitario podrían proporcionar cuidados a largo plazo y una mejor calidad de vida.
Un rompecabezas inmunológico
El sistema inmunitario es una brigada celular eficaz para combatir enfermedades infecciosas. Pero también puede convertirse en un adversario en los trasplantes.
Cada célula tiene una huella proteica única en su superficie. El sistema inmunitario las reconoce como aliadas (parte del cuerpo) o enemigas. Las células de los islotes de una célula desconocida activan inmediatamente una oleada de ataques inmunitarios.
Las células T asesinas, como su nombre indica, liberan proteínas que destruyen las células trasplantadas. Las células B producen una mezcla de anticuerpos que se adhieren a los trasplantes y activan una cascada de proteínas inmunitarias para reclutar otros tipos de células, como los macrófagos (masas gigantes que literalmente devoran a cualquier enemigo marcado) y las células asesinas naturales (NK). Estas últimas son asesinas del sistema inmunitario, capaces de matar células que carecen de las proteínas normales que normalmente las identificarían como amigables.
Tras un trasplante, se activa todo el sistema inmunitario, lo que provoca rechazo. Sin fármacos inmunosupresores, los islotes donados no pueden sobrevivir en personas con diabetes.
Una solución en los genes
Hace unos años, los autores del nuevo estudio encontraron una forma de eliminar las proteínas que desencadenan el sistema inmunitario de las células de los islotes donados.
Se centraron en dos proteínas principales, HLA-I y HLA-II, que se encuentran en la superficie celular. Mediante el sistema de edición genética CRISPR, eliminaron los genes que codifican ambas proteínas. En teoría, esto protegería a las células del rechazo inmunitario.
Pero la estrategia es un arma de doble filo. Las proteínas son partes normales de una célula. Eliminarlas hace que el sistema inmunitario sospeche de las células modificadas y las ataque con células asesinas naturales. Por ello, el equipo añadió otra proteína llamada CD47. Esta proteína actuó como camuflaje, protegiendo a las células del ataque del sistema inmunitario.
Pruebas en modelos diabéticos de ratones y monos revelaron que ambos incorporaron las células sin necesidad de inmunosupresores. Los resultados del mono fueron especialmente prometedores. Las células injertadas produjeron suficiente insulina para mantener los niveles de azúcar en sangre del animal durante al menos seis meses sin necesidad de insulina adicional y sin efectos secundarios observados.
Animado por los resultados, el equipo inició un ensayo clínico. Extrajeron islotes de un donante de 60 años con el mismo tipo de sangre que el receptor del ensayo y los modificaron. No todas las células conservaron los cambios. Aunque a casi todas se les eliminaron las proteínas HLA, que activan el sistema inmunitario, menos de la mitad contenía la proteína CD47, que actúa como calmante inmunitario.
El producto final fue una amalgama de células, cada una con un perfil genético distinto. Como medida de seguridad, el equipo inyectó una dosis relativamente pequeña (80 millones de células modificadas) en el brazo del participante bajo anestesia general. Toleró bien la terapia y recibió el alta hospitalaria al día siguiente.
Durante los tres meses siguientes, el equipo monitoreó su sistema inmunitario. Las células sin editar provocaron un ataque intenso, pero transitorio, de linfocitos T, que disminuyó al cabo de una semana. Mientras tanto, las células desprovistas de ambos HLA seguían siendo atacadas por los macrófagos (los “devoradores de células”) y las células asesinas naturales.
Sin embargo, las células completamente editadas escaparon por completo del ataque inmunitario y continuaron produciendo insulina durante tres meses. En las pruebas de laboratorio, el equipo “no detectó ninguna respuesta inmunitaria dirigida” a las células, escribieron.
Lento y constante
Al voluntario le diagnosticaron diabetes tipo 1 a los cinco años. Antes del ensayo, sus islotes tenían dificultades para producir insulina y mostraba signos de un sistema inmunitario demasiado activo.
Sin embargo, tras el tratamiento con las células modificadas, sus niveles de insulina aumentaron tras beber un batido rico en grasas, proteínas y carbohidratos. Una prueba de imagen posterior reveló que las células trasplantadas proliferaban en el músculo de su antebrazo. Doce semanas después de la inyección, el brazo del hombre tenía islotes funcionales capaces de producir insulina sin necesidad de tomar inmunosupresores.
Experimentó algunos efectos secundarios leves, como coágulos de sangre en venas pequeñas y superficiales en el lugar de las inyecciones. Estos pueden tratarse con calor o anticoagulantes.
“En mi opinión, esto es un gran éxito”, dijo Carlsson a Science .
El estudio nos acerca a la cura de la diabetes. En comparación con los estudios con animales, el hombre solo recibió una dosis muy pequeña (aproximadamente el siete por ciento de la cantidad utilizada en animales). Sin embargo, su respuesta a la insulina coincidió con los resultados previstos en estudios previos. Aumentar el número de células modificadas podría eliminar la necesidad de inyecciones de insulina.
Se están desarrollando otras terapias celulares para la diabetes tipo 1. Vertex Pharmaceuticals publicó recientemente resultados prometedores de una terapia basada en células madre . El tratamiento redujo drásticamente los peligrosos picos y descensos de azúcar en sangre en voluntarios con diabetes tipo 1 en el transcurso de un año y sin necesidad de insulina. Sin embargo, todos ellos tuvieron que tomar inmunosupresores.
Las células que evaden el sistema inmunitario “han sido consideradas durante mucho tiempo como el santo grial”, escribieron los autores.
El equipo ahora explora maneras de diseñar células productoras de insulina a partir de células madre para aumentar su producción. También monitorean al receptor para asegurar que las células trasplantadas sigan produciendo insulina y evadiendo los ataques inmunitarios.
Acerca de la Autora
La Dra. Shelly Xuelai Fan es una neurocientífica convertida en escritora científica. Le fascina la investigación sobre el cerebro, la IA, la longevidad, la biotecnología y, especialmente, su intersección. Como nómada digital, disfruta explorando nuevas culturas, la gastronomía local y la naturaleza.