Las nuevas vacunas de ARN mensajero para combatir el coronavirus se basan en una tecnología que podría transformar la medicina. A continuación: anemia falciforme y VIH.
por Antonio Regalado
El 23 de diciembre, como parte de un impulso publicitario para alentar a las personas a vacunarse contra el covid-19, la Universidad de Pensilvania publicó imágenes de dos investigadores que desarrollaron la ciencia detrás de las vacunas, Katalin Karikó y Drew Weissman, recibiendo sus vacunas. Las vacunas, mezclas heladas de esferas grasas e instrucciones genéticas , utilizaban una tecnología no probada previamente basada en ARN mensajero y se habían construido y probado en menos de un año, gracias a los descubrimientos que la pareja hizo 20 años antes.
En el clip promocional silencioso, ninguno habla ni sonríe cuando una enfermera inserta la hipodérmica en sus brazos. Más tarde le pregunté a Weissman, quien ha sido médico y científico en activo desde 1987, qué estaba pensando en ese momento. “Siempre quise desarrollar algo que ayude a la gente”, me dijo. “Cuando me clavaron la aguja en el brazo, dije: ‘Creo que finalmente lo he hecho’”.
La infección ha matado a más de 2 millones de personas en todo el mundo, incluidos algunos de los amigos de la infancia de Weissman. Hasta ahora, la campaña de vacunas de EE. UU. Se ha basado completamente en inyecciones desarrolladas por Moderna Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, y BioNTech en Mainz, Alemania, en asociación con Pfizer. Ambos emplean los descubrimientos de Weissman. (El laboratorio de Weissman recibe fondos de BioNTech y Karikó ahora trabaja en la empresa).
A diferencia de las vacunas tradicionales, que utilizan virus vivos, muertos o fragmentos de las cáscaras en las que los virus vienen encubiertos para entrenar el sistema inmunológico del cuerpo, las nuevas inyecciones utilizan ARN mensajero, la molécula intermediaria de corta duración que, en nuestras células, transmite copias. de genes hasta donde pueden guiar la producción de proteínas.
El mensaje que la vacuna de ARNm agrega a las células de las personas se toma prestado del propio coronavirus: las instrucciones para la proteína con forma de corona, llamada pico, que usa para ingresar a las células. Esta proteína sola no puede enfermar a una persona; en cambio, provoca una fuerte respuesta inmune que, en grandes estudios concluidos en diciembre, previno alrededor del 95% de los casos de covid-19.
Más allá de terminar potencialmente con la pandemia, el avance de la vacuna está mostrando cómo el ARN mensajero puede ofrecer un nuevo enfoque para fabricar medicamentos.
En un futuro cercano, los investigadores creen que las inyecciones que envían instrucciones temporales a las células podrían conducir a vacunas contra el herpes y la malaria, mejores vacunas contra la gripe y, si el germen covid-19 sigue mutando, también vacunas contra el coronavirus actualizadas.
Pero los investigadores también ven un futuro mucho más allá de las vacunas. Creen que la tecnología permitirá correcciones genéticas baratas para el cáncer, la anemia de células falciformes y tal vez incluso el VIH.
Para Weissman, el éxito de las vacunas covid no es una sorpresa, sino una validación bienvenida del trabajo de su vida. “Hemos estado trabajando en esto durante más de 20 años”, dice. “Siempre supimos que el ARN sería una herramienta terapéutica importante”.
Tiempo perfecto
Sin embargo, a pesar de esas dos décadas de investigación, el ARN mensajero nunca se había utilizado en ningún fármaco comercializado antes del año pasado.
Luego, en diciembre de 2019, surgieron los primeros informes de Wuhan, China, sobre una neumonía transmisible aterradora, muy probablemente algún tipo de virus de murciélago. Los censores del gobierno chino al principio buscaron encubrir el brote, pero el 10 de enero de 2020, un científico de Shanghai publicó el código genético del germen en línea a través de un contacto en Australia. El virus ya se estaba moviendo rápidamente, saltando a los aviones y apareciendo en Hong Kong y Tailandia. Pero la información genética se movió aún más rápido. Llegó a Mainz en la sede de BioNTech, y a Cambridge en Moderna, donde algunos investigadores obtuvieron la lectura como un archivo de Microsoft Word.
Los científicos de Moderna, una empresa de biotecnología especializada en ARN mensajero, pudieron diseñar una vacuna en papel en 48 horas, 11 días antes de que Estados Unidos tuviera incluso su primer caso registrado. Dentro de las seis semanas, Moderna tenía dosis frías listas para pruebas en animales.
A diferencia de la mayoría de los medicamentos biotecnológicos, el ARN no se produce en fermentadores o células vivas, se produce dentro de bolsas plásticas de sustancias químicas y enzimas. Debido a que nunca antes había habido un fármaco de ARN mensajero en el mercado, no había fábrica a la que comandar ni cadena de suministro a la que recurrir.
Cuando hablé con el director ejecutivo de Moderna, Stéphane Bancel , en diciembre, justo antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Autorizara la vacuna de su empresa, él se sentía confiado con la vacuna pero le preocupaba hacer lo suficiente. Moderna había prometido hacer hasta mil millones de dosis durante 2021. Imagine, dijo, que Henry Ford estaba sacando el primer Model T de la línea de producción, solo para que le dijeran que el mundo necesitaba mil millones de ellas.
Bancel llama a la forma en que llegó el covid-19 justo cuando la tecnología de ARN mensajero estaba lista como una “aberración de la historia”.
En otras palabras, tuvimos suerte.
Biorreactores humanos
El primer intento de usar ARN mensajero sintético para hacer que un animal produzca una proteína fue en 1990. Funcionó, pero pronto surgió un gran problema. Las inyecciones enfermaron a los ratones. “Su pelaje se eriza. Pierden peso, dejan de correr ”, dice Weissman. Dales una gran dosis y morirán en unas horas. “Rápidamente nos dimos cuenta de que el ARN mensajero no se podía utilizar”, dice.
El culpable fue la inflamación. Durante unos pocos miles de millones de años, las bacterias, las plantas y los mamíferos han evolucionado para detectar el material genético de los virus y reaccionar ante él. El siguiente paso de Weissman y Karikó, que “tomó años”, dice, fue identificar cómo las células estaban reconociendo el ARN extraño.
Como descubrieron, las células están repletas de moléculas de detección que distinguen su ARN del de un virus. Si estas moléculas ven genes virales, lanzan una tormenta de moléculas inmunes llamadas citocinas que mantienen a raya al virus mientras su cuerpo aprende a lidiar con él. “Se necesita una semana para producir una respuesta de anticuerpos; lo que te mantiene vivo durante esos siete días son estos sensores ”, dice Weissman. Pero una inundación demasiado fuerte de citocinas puede matarlo.
El momento eureka fue cuando los dos científicos determinaron que podían evitar la reacción inmunitaria mediante el uso de bloques de construcción modificados químicamente para producir el ARN. Funcionó. Poco después, en Cambridge, un grupo de empresarios comenzó a establecer Moderna Therapeutics para aprovechar la visión de Weissman.
Las vacunas no eran su objetivo. En la fundación de la compañía en 2010, sus líderes imaginaron que podrían usar ARN para reemplazar las proteínas inyectadas que componen la mayor parte de la farmacopea biotecnológica, esencialmente produciendo medicamentos dentro de las propias células del paciente a partir de un modelo de ARN. “Estábamos preguntando, ¿podríamos convertir a un humano en un biorreactor?” dice Noubar Afeyan, cofundador y presidente de la empresa y director de Flagship Pioneering, una empresa que crea empresas de biotecnología.
Si es así, la compañía podría nombrar fácilmente 20, 30 o incluso 40 medicamentos que valdría la pena reemplazar. Pero Moderna estaba luchando con cómo llevar el ARN mensajero a las células correctas del cuerpo y sin demasiados efectos secundarios. Sus científicos también estaban aprendiendo que administrar dosis repetidas, que serían necesarias para reemplazar los éxitos de taquilla de la biotecnología como un factor de coagulación que se administra mensualmente, iba a ser un problema. “Descubrimos que funcionó una vez, luego la segunda menos y luego la tercera incluso menos”, dice Afeyan. “Eso fue un problema y todavía lo es”.
Moderna giró. ¿Qué tipo de medicamento podría administrar una vez y aún así tener un gran impacto? La respuesta finalmente se hizo obvia: una vacuna. Con una vacuna, el suministro inicial de proteína sería suficiente para entrenar al sistema inmunológico de una manera que podría durar años o toda la vida.
Una segunda pregunta importante fue cómo empaquetar las delicadas moléculas de ARN, que duran solo un par de minutos si se exponen. Weissman dice que probó 40 portadores diferentes, incluidas gotas de agua, azúcar y proteínas de esperma de salmón. Era como si Edison buscara el filamento adecuado para hacer una lámpara eléctrica. “Intentamos casi cualquier cosa que la gente publicase”, dice. Las más prometedoras fueron las nanopartículas hechas de una mezcla de grasas. Pero estos fueron inventos comerciales secretos y siguen siendo la base de disputas sobre patentes. Weissman no los tuvo en sus manos hasta 2014, después de media década de intentos.
Cuando finalmente lo hizo, le encantó lo que vio. “Eran mejores que cualquier otra cosa que habíamos probado”, dice. “Tenía lo que querías en una droga. Alta potencia, sin eventos adversos “. Para 2017, el laboratorio de Weissman había demostrado cómo vacunar ratones y monos contra el virus Zika utilizando ARN mensajero, un esfuerzo que pronto ganó fondos de BioNTech. Moderna era cuello y cuello. Publicó rápidamente los resultados de una prueba en humanos temprana de una nueva vacuna de ARNm contra la influenza e iniciaría una gran serie de estudios clínicos relacionados con enfermedades como el Zika.
Pasar a las vacunas tuvo un inconveniente para Moderna. Andrew Lo, profesor del Laboratorio de Ingeniería Financiera del MIT, dice que la mayoría de las vacunas pierden dinero . La razón es que muchas inyecciones se venden por una “fracción de su valor económico”. Los gobiernos pagarán $ 100,000 por un medicamento contra el cáncer que agrega un mes a la vida de una persona, pero solo quieren pagar $ 5 por una vacuna que puede proteger para siempre contra una enfermedad infecciosa. Lo calculó que los programas de vacunas para amenazas emergentes como el Zika o el Ébola, donde los brotes van y vienen, arrojarían un rendimiento promedio de -66%. “El modelo económico de las vacunas está roto”, dice.
Por otro lado, las vacunas son más predecibles. Cuando el equipo de Lo analizó miles de ensayos clínicos, descubrió que los programas de vacunas suelen tener éxito. Alrededor del 40% de las vacunas candidatas en las pruebas de eficacia, denominadas ensayos clínicos de fase 2, tuvieron éxito, una tasa 10 veces mayor que la de los medicamentos contra el cáncer.
Sumar a las posibilidades de éxito de las vacunas de ARNm fue un golpe de suerte. Inyectadas en el brazo, las nanopartículas que contenían las instrucciones críticas parecían dirigirse a las células dendríticas, el tipo de célula exacto cuya función es entrenar al sistema inmunológico para que reconozca un virus. Además, algo en las partículas puso en alerta al sistema inmunológico. No estaba planeado, pero estaban funcionando como lo que se llama adyuvante de vacuna. “No podíamos creer el efecto”, dice Weissman.
Las vacunas le ofrecieron al CEO de Moderna, Bancel, la oportunidad de promover una falange de nuevos productos. Dado que todas las vacunas utilizarían el mismo portador de nanopartículas, podrían reprogramarse rápidamente, como si fueran software. (Moderna incluso había registrado el nombre “mRNA OS”, para sistema operativo). “La forma en que hacemos el mRNA para una vacuna es exactamente la misma que para otra”, dice. “Debido a que el ARNm es una molécula de información, la diferencia entre nuestra vacuna covid, la vacuna contra el Zika y la vacuna contra la gripe es solo el orden de los nucleótidos”.
95% efectivo
En marzo de 2020, cuando los programas de vacunas estaban en marcha, los escépticos dijeron que el ARN mensajero aún era una tecnología no probada. Incluso esta revista dijo que una vacuna tomaría 18 meses , como mínimo, una proyección que demostró ser de nueve meses completos. “A veces las cosas toman mucho tiempo solo porque la gente cree que sí”, dice Afeyan. “Eso pesa sobre ustedes como equipo científico. La gente dice: ‘¡No vayas más rápido!’ “
Las tomas de Moderna y BioNTech resultaron efectivas en diciembre y fueron autorizadas ese mes en los EE. UU. Pero la velocidad récord no se debió solo a la nueva tecnología. Otra razón fue la prevalencia de la infección . Debido a que tanta gente estaba contrayendo el covid-19, los estudios pudieron acumular evidencia rápidamente.
¿Es el ARN mensajero realmente una mejor vacuna? La respuesta parece ser un rotundo sí. Hay algunos efectos secundarios, pero ambas inyecciones tienen una efectividad del 95% (es decir, detienen 95 de cada 100 casos), un récord hasta ahora incomparable con otras vacunas covid-19 y mucho mejor que el rendimiento de las vacunas contra la influenza. Otra inyección, realizada por AstraZeneca utilizando un virus del resfriado diseñado, tiene una eficacia de alrededor del 75%. Una inyección desarrollada en China usando gérmenes covid-19 desactivados protegió solo a la mitad de las personas que la recibieron, aunque detuvo una enfermedad grave.
“Esto podría cambiar la forma en que fabricamos vacunas de ahora en adelante”, dice Ron Renaud, director ejecutivo de Translate Bio, una empresa que trabaja con la tecnología.
La potencia de las vacunas y la facilidad con la que se pueden reprogramar hacen que los investigadores ya se estén preparando para perseguir el VIH, el herpes, el virus respiratorio infantil y la malaria, todas enfermedades para las que no existe una vacuna eficaz. También en la mesa de dibujo: vacunas contra la gripe “universales” y lo que Weissman llama una inyección de “pan-coronavirus” que podría ofrecer una protección básica contra miles de patógenos en esa categoría, que han llevado no solo al covid-19 sino, antes de eso, a la infección por el SARS y probablemente otras pandemias a lo largo de la historia.
“Hay que asumir que vamos a tener más”, dice Weissman. “Entonces, en lugar de cerrar el mundo durante un año mientras se fabrica una nueva vacuna, tendremos una vacuna lista para usar”.
Facilities de la compañía biofarmacéutica Lonza en Suiza y New Hampshire, que están ayudando a fabricar la vacuna de Moderna.
La primavera pasada, Bancel comenzó a solicitar al gobierno que pagara por vastos centros de fabricación para producir ARN mensajero. Imaginó una megafábrica que “las empresas podrían usar en tiempos de paz” pero que podría reorientarse rápidamente para producir tiros durante la próxima pandemia. Eso sería un seguro, dice, contra un escenario de pesadilla de un germen que se propaga tan rápido como el covid pero tiene la tasa de mortalidad del 50% del ébola. Si “los gobiernos gastan miles de millones en armas nucleares que esperan no usar nunca”, argumentó Bancel en abril, entonces “deberíamos equiparnos para que esto nunca vuelva a suceder”.
Más tarde ese mes, como parte de la Operación Warp Speed, el esfuerzo de Estados Unidos para producir las vacunas, Moderna fue efectivamente elegida como campeona nacional para construir dichos centros. El gobierno le entregó casi $ 500 millones para desarrollar su vacuna y expandir la fabricación.
Más allá de las vacunas
Después de las vacunas covid, algunos investigadores esperan que Moderna y BioNTech vuelvan a sus planes originales para la tecnología, como el tratamiento de dolencias más convencionales como ataques cardíacos, cáncer o enfermedades hereditarias raras. Pero no hay garantía de éxito en ese campo.
“Aunque existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para el ARNm sintético en principio, en la práctica el problema de entregar cantidades suficientes de ARNm en el lugar correcto del cuerpo será un desafío enorme y posiblemente insuperable en la mayoría de los casos”, dice Luigi. Warren, un emprendedor biotecnológico cuya investigación como postdoctorado formó el núcleo de Moderna.
Sin embargo, existe una aplicación además de las vacunas, en la que una breve exposición al ARN mensajero podría tener efectos que duran años o incluso toda la vida.
A fines de 2019, antes del covid-19, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y la Fundación Bill y Melinda Gates anunciaron que gastarían $ 200 millones en el desarrollo de terapias genéticas asequibles para su uso en el África subsahariana. Los principales objetivos: el VIH y la anemia de células falciformes, que están muy extendidos allí.
Gates y el NIH no dijeron cómo harían que estos tratamientos de vanguardia fueran baratos y fáciles de usar, pero Weissman me dijo que el plan puede depender del uso de ARN mensajero para agregar instrucciones para herramientas de edición de genes como CRISPR al cuerpo de una persona. , realizando cambios permanentes en el genoma. Piense en campañas de vacunación masiva, dice Weissman, excepto con la edición de genes para corregir enfermedades hereditarias.
En este momento, la terapia génica es compleja y costosa. Desde 2017, se han aprobado varios tipos en EE. UU. Y Europa. Uno, un tratamiento para la ceguera, en el que los virus llevan un gen nuevo a la retina, cuesta 425.000 dólares por ojo .
Una startup llamada Intellia Therapeutics está probando un tratamiento que empaqueta CRISPR en ARN y luego en una nanopartícula, con la que espera curar una dolorosa enfermedad hepática hereditaria. El objetivo es hacer que las tijeras genéticas aparezcan en las células de una persona, eliminar el gen problemático y luego desaparecer. La compañía probó el medicamento en un paciente por primera vez en 2020.
No es una coincidencia que Intellia esté tratando una enfermedad hepática. Cuando se gotean en el torrente sanguíneo a través de una vía intravenosa, las nanopartículas de lípidos tienden a terminar en el hígado, el órgano de limpieza del cuerpo del cuerpo. “Si desea tratar una enfermedad hepática, genial, cualquier otra cosa, tiene un problema”, dice Weissman.
Pero Weissman dice que ha descubierto cómo apuntar a las nanopartículas para que terminen dentro de la médula ósea, que constantemente fabrica todos los glóbulos rojos y las células inmunes. Ese sería un truco enormemente valioso, tan valioso que Weissman no me diría cómo lo hace. Es un secreto, dice, “hasta que obtengamos las patentes”.
Tiene la intención de utilizar esta técnica para tratar de curar la anemia de células falciformes enviando nuevas instrucciones a las células de la fábrica de sangre del cuerpo. También está trabajando con investigadores que están listos para probar en monos si las células inmunes llamadas células T pueden diseñarse para emprender una misión de buscar y destruir después del VIH y curar esa infección, de una vez por todas.
Lo que todo esto significa es que las partículas grasas del ARN mensajero pueden convertirse en una forma de editar genomas a escalas masivas y a bajo costo. Un medicamento por goteo que permita la ingeniería del sistema sanguíneo podría convertirse en una bendición para la salud pública tan importante como las vacunas. La carga de la anemia falciforme, una enfermedad hereditaria que acorta la vida en décadas (o, en las regiones pobres, mata durante la infancia), recae más sobre los negros en África ecuatorial, Brasil y Estados Unidos. El VIH también se ha convertido en un flagelo persistente: alrededor de dos tercios de las personas que viven con el virus o mueren a causa de él se encuentran en África.
Moderna y BioNTech han estado vendiendo sus inyecciones de la vacuna covid-19 por entre 20 y 40 dólares la dosis. ¿Y si ese fuera también el costo de la modificación genética? “Podríamos corregir la anemia falciforme con un solo disparo”, dice Weissman. “Creemos que es una nueva terapia revolucionaria”.
Se pueden hacer fortunas fantásticas con la tecnología del ARNm. Al menos cinco personas conectadas a Moderna y BioNTech ahora son multimillonarios, incluido Bancel. Weissman no es uno de ellos, aunque puede recibir regalías por patente. Dice que prefiere la academia, donde es menos probable que la gente le diga qué investigar o, lo que es igual de importante, qué no. Siempre está buscando el próximo gran desafío científico: “No es que la vacuna sea una noticia pasada, pero era obvio que iban a funcionar”. Messenger RNA, dice, “tiene un futuro increíble”.
Fuente: https://www.technologyreview.com/2021/02/05/1017366/messenger-rna-vaccines-covid-hiv/
