Los expertos dicen que tratar de detener las variantes de Covid sin mejores datos es “increíblemente difícil”
por Gato Ferguson
SRA. TECH | GETTY, ENVATO
- El Congreso está inyectando fondos para la vigilancia genómica local, estatal y de los CDC
- Algunos estados están alcanzando el objetivo de examinar el 5% de las pruebas positivas en busca de nuevas variantes.
- Pero la mayoría de los beneficios serán a largo plazo, y las normas sanitarias de EE. UU. Hacen que el seguimiento a nivel de paciente sea casi imposible
Poco después de la toma de posesión del presidente Biden, el hombre al que se le dio el mando de su respuesta al coronavirus tuvo un mensaje sobre lo que Estados Unidos tenía que hacer. “Estamos en el puesto 43 del mundo en secuenciación genómica”, dijo Jeff Zients en una conferencia de prensa en enero . “Totalmente inaceptable.”
La respuesta, sugirió, fue “hacer la cantidad adecuada de secuenciación genómica, lo que nos permitirá detectar variantes temprano, que es la mejor manera de lidiar con cualquier variante potencial”.
Los científicos han estado secuenciando los genomas de muestras de covid desde el primer caso identificado en Wuhan; las primeras vacunas de ARNm se construyeron utilizando un código genético publicado públicamente por científicos chinos en enero. Y se ha hecho a una escala sin precedentes. A mediados de diciembre, ya se habían decodificado y publicado en repositorios públicos 51.000 genomas de covid de EE. UU . Eso es siete veces la cantidad de muestras de influenza secuenciadas anualmente por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
La gran mayoría de la secuenciación de covid en Estados Unidos se ha realizado en centros académicos. Esto se debe principalmente a que hasta hace poco se consideraba una actividad académica, rastreando los cambios en un virus que se cree que evoluciona lenta y constantemente.
Incluso en noviembre y diciembre, cuando el Reino Unido y Sudáfrica anunciaron más cepas transmisibles y Dinamarca dijo que mataría a 15 millones de visones para contener una mutación, muchos científicos y organizaciones de salud pública argumentaron que era poco probable que el virus escapara a la inmunidad inducida por la vacuna.
Aún así, como los titulares advirtieron sobre la propagación del ” coronavirus mutante ” ” fuera de control “, los políticos y el público exigieron saber si había “variantes de preocupación” en sus propios patios traseros.
“Dada la pequeña fracción de infecciones estadounidenses que se han secuenciado, la variante ya podría estar en Estados Unidos sin haber sido detectada”, respondió el CDC, en un comunicado publicado en línea .
“Estados Unidos está volando a ciegas” se convirtió rápidamente en un estribillo, no solo para los científicos que buscan apoyo para su trabajo, sino para los críticos de la respuesta de Estados Unidos que buscan un problema con solución. Ciertamente, cierta frustración fue impulsada por mensajes inexactos: el 22 de diciembre, por ejemplo, el New York Times informó que se habían secuenciado menos de 40 genomas de covid en los EE. UU. Desde el 1 de diciembre. en ese período.
El apoyo financiero y político llegó rápidamente bajo la nueva administración, con el “pago inicial” de 200 millones de dólares de los CDC para el trabajo de secuenciación. Luego, el proyecto de ley de ayuda aprobado en marzo dedicó la asombrosa cantidad de $ 1,750 millones para apoyar los programas de salud pública a nivel nacional que secuencian “enfermedades o infecciones, incluido el covid-19”.
Los CDC y la OMS establecieron el objetivo de secuenciar el 5% de los casos positivos para rastrear la propagación de variantes, un número basado en un estudio previo a la impresión del fabricante dominante de secuenciadores de covid, Illumina.
Estados Unidos cumplió rápidamente ese objetivo, principalmente pagando a laboratorios de pruebas privados para secuenciar una pequeña cantidad de muestras positivas. En la última semana de marzo, cuando se notificaron 450.000 casos nuevos, los laboratorios de EE. UU., Incluidos los laboratorios académicos financiados a través de otros programas, enviaron 16.143 secuencias anónimas a GISAID, un depósito global de datos biológicos, y 6.811 al Centro Nacional de Información Biotecnológica. o NCBI.
(Sin embargo, en ese período se registró una de las tasas de casos más bajas en seis meses; para secuenciar el 5% durante el pico de enero, los laboratorios de EE. UU. Habrían tenido que gastar más de un millón de dólares al día en secuenciar cinco veces la cantidad de muestras).
En su sitio que describe la vigilancia genómica, el CDC dice que la secuenciación puede rastrear si las variantes han aprendido a evadir vacunas o tratamientos. Pero el programa de secuenciación de vigilancia de la agencia no conecta ninguna de sus secuencias con las personas de las que provienen, si fueron vacunadas o qué tan enfermas se enfermaron.
Mientras tanto, el mayor argumento para este tipo de secuenciación de “vigilancia” anónima es que les da a los funcionarios una advertencia temprana sobre posibles cambios en las tasas de casos. Pero en respuesta a la noticia de que hay más variantes transmisibles bien establecidas en Estados Unidos, los estados han relajado los mandatos de las máscaras y han reabierto el comedor interior.
Hablamos con varios expertos en secuenciación con experiencia de primera mano durante la pandemia y escuchamos lo mismo de muchos de ellos: convertir los datos de vigilancia en conocimiento útil enfrenta enormes barreras legales, políticas y de infraestructura en los EE. UU., Algunas de ellas insuperables.
A menos que los científicos y los legisladores se pregunten por qué quieren secuencias de covid y cuál es la mejor manera de utilizar esos datos, la vigilancia genómica producirá rendimientos decrecientes, y es probable que se desperdicie gran parte de su potencial.
“Es increíblemente difícil hacer esto bien en los Estados Unidos”, dice Lane Warmbrod, analista senior del Centro Johns Hopkins para la Seguridad de la Salud. “Me decepcionaría mucho si todo este dinero se destinara a conseguir un montón de secuencias de Covid, y no pensara en construir algo que dure”.
Lo que no puede hacer la secuenciación de vigilancia
No hay duda de que la secuenciación ha sido revolucionaria para la salud pública, sobre todo porque las vacunas de ARNm se desarrollaron utilizando secuencias que se hicieron públicas solo un mes después de que un hombre apareciera en un hospital de Wuhan con una extraña enfermedad.
La secuenciación de vigilancia, que identifica el código genético de una parte de las pruebas positivas y busca cambios a lo largo del tiempo, puede ayudar a los investigadores a rastrear la evolución del virus. Si una cepa aumenta más rápido que otras, los investigadores pueden centrarse en ella para realizar más investigaciones.
“Nuestra vigilancia es imperfecta, pero podemos ver cuándo y dónde estamos recibiendo transmisión en una región e identificar patrones de cambio a gran escala”, dice Duncan MacCannell, director científico de la Oficina de Detección Molecular Avanzada, o OAMD, la oficina de los CDC responsable de expandir los esfuerzos nacionales de secuenciación.
Cuando se les pregunta por qué la secuencia de vigilancia es tan importante, es común que las autoridades respondan que puede ayudar a rastrear cómo se comporta una cepa en el mundo real. Sin embargo, a menudo, estos argumentos combinan dos cosas: muestreo de pruebas positivas que han sido anonimizadas y uso de análisis dirigidos para comprender casos específicos identificables.
La página de los CDC sobre la secuenciación de vigilancia de variantes de covid , por ejemplo, afirma que el “análisis de rutina de los datos de la secuencia genética” puede ayudar a detectar variantes con la “capacidad de evadir la inmunidad natural o inducida por la vacuna” y “causar una enfermedad más leve o más grave en personas.”
“Solo porque ves una variante con más frecuencia, ¿significa eso que en realidad es más transmisible? Tal vez. Necesitamos hacer más ciencia para entender si está haciendo algo que realmente nos preocupa”.
Saber cuándo las variantes aprenden a evadir el sistema inmunológico puede decirles a los científicos si necesitan cambiar las fórmulas de las vacunas. Pero las secuencias no pueden decirte esas cosas a menos que estén conectadas con información sobre las personas de las que provienen. A menudo, eso es imposible según las regulaciones estadounidenses.
“El hecho de que veas una variante con más frecuencia, ¿significa eso que en realidad es más transmisible? Quizás ”, dice Brian Krueger, director técnico de investigación y desarrollo de LabCorp, que tiene un contrato de secuenciación covid con los CDC. “Necesitamos hacer más ciencia para entender si está haciendo algo que realmente nos preocupa”.
Ese contrato de LabCorp es parte del programa de secuenciación principal de OAMD, que paga a grandes laboratorios de pruebas en todo el país para secuenciar miles de pruebas positivas de covid. El proyecto busca principalmente “variantes de preocupación”, cepas que ya se sospecha que causan peores resultados o se propagan más rápido. También rastrea cuándo y dónde se están extendiendo las diferentes ramas del árbol genealógico de covid-19, y qué cambios genéticos surgen repetidamente. Si una rama del virus crece más rápido que otras, o una mutación sigue apareciendo en diferentes familias, se puede marcar para llamar la atención.
Al mismo tiempo, OAMD está recolectando muestras crudas de laboratorios de salud pública en todo el país para estudiar en el laboratorio, cultivando las muestras virales en platos y comparándolas con terapias y anticuerpos de los pacientes. Esos estudios de probeta son la fuente de los titulares más recientes sobre variantes que evitan la protección conferida por las vacunas. También tienden a subestimar dramáticamente la protección inmunológica contra la enfermedad, que tiene muchos mecanismos superpuestos.
Pero debido a la privacidad del paciente y otros requisitos establecidos para la supervisión regulatoria, todas estas muestras, así como todas las secuencias que recolectan de los laboratorios, son deliberadamente desidentificadas: no tienen conexión con el paciente en cuestión.
Tomando la vista de 10,000 pies
Según MacCannell, el OAMD no tiene la intención de contextualizar sus datos desidentificados con información clínica.
“Esos contratos están configurados para darnos una vista de 10,000 pies”, dice MacCannell.
Incluso si quisiera combinar secuencias de vigilancia con información de pacientes en sus análisis, la agencia estaría librando una batalla cuesta arriba masiva. En los EE. UU., La mayoría de los registros de pacientes (resultados de pruebas, información de vacunación, registros hospitalarios) se encuentran dispersos en muchas bases de datos no conectadas. Ya sea que los propietarios de esos datos estén interesados o no en entregar la información al gobierno, recopilarla normalmente requeriría obtener el consentimiento de cada individuo, una empresa muy laboriosa.
En lugar de tratar de resolver estos problemas a nivel nacional, los contratos de secuenciación permiten que las agencias de salud pública individuales soliciten los nombres y la información de contacto de las personas que han dado positivo por variantes de interés. Pero eso solo empuja los mismos problemas de propiedad de datos hacia abajo en la cadena.
“Algunos estados son muy buenos y quieren saber mucho sobre las variantes que circulan en su estado”, dice Brian Krueger de LabCorp. “Los otros estados no lo son”.
Los epidemiólogos de salud pública a menudo tienen poca experiencia con la bioinformática y utilizan software para analizar grandes conjuntos de datos como secuencias genómicas. Solo unas pocas agencias tienen programas de secuenciación preexistentes; incluso si lo hicieran, hacer que cada jurisdicción analice solo una pequeña porción del conjunto de datos socava la cantidad de conocimiento que se puede obtener sobre el comportamiento en el mundo real.
Sin embargo, superar esos problemas, facilitar la conexión de secuencias y metadatos clínicos a gran escala, requeriría algo más que una reforma radical de las regulaciones de privacidad. Significaría una reorganización de todo el sistema de salud en los Estados Unidos, donde cada una de las 64 agencias de salud pública operan como feudos, y no hay centralización de información o poder.
“Los metadatos son el mayor problema sin fisuras”, dice Jonathan Quick, director gerente de respuesta, preparación y prevención ante una pandemia de la Fundación Rockefeller. (La Fundación Rockefeller ayuda a financiar la cobertura en MIT Technology Review, aunque no tiene supervisión editorial). Debido a que es muy difícil para los expertos en salud pública reunir conjuntos de datos lo suficientemente grandes como para comprender realmente el comportamiento de las variantes del mundo real, nuestra comprensión debe provenir de fabricantes de vacunas y hospitales que agregan secuenciación a sus propios ensayos clínicos, dice.
Es frustrante para él que ya existan tantos conjuntos de datos de información útil en registros médicos electrónicos, registros de vacunación y otras fuentes, pero que no se puedan utilizar fácilmente.
“Hay mucho más que se podría aprender, y aprender más rápido, sin los grilletes que ponemos en el uso de esos datos”, dice Quick. “No podemos simplemente confiar en las empresas de vacunas para realizar la vigilancia”.
Impulsar la bioinformática a nivel estatal
Si se espera que los laboratorios de salud pública se centren más en rastrear y comprender las variantes por sí mismos, necesitarán toda la ayuda que puedan obtener. Hacer algo sobre las variantes caso por caso, después de todo, es un trabajo de salud pública, mientras que hacer algo sobre las variantes a nivel político es político.
Los laboratorios de salud pública generalmente utilizan la genómica para exponer información que de otro modo estaría oculta sobre los brotes, o como parte de los esfuerzos de seguimiento y localización. En el pasado, la secuenciación se ha utilizado para conectar los brotes de E. coli a granjas específicas, identificar e interrumpir las cadenas de transmisión del VIH, aislar los casos de ébola en los EE. UU. Y seguir los patrones anuales de gripe.
Incluso aquellos con programas bien establecidos tienden a usar la genómica con moderación. El costo de la secuenciación se ha reducido drásticamente durante la última década , pero el proceso aún no es barato, especialmente para los departamentos de salud estatales y locales con problemas de liquidez. Las máquinas en sí cuestan cientos de miles de dólares para comprar y más para operar: Illumina, uno de los mayores fabricantes de equipos de secuenciación, dice que los laboratorios gastan un promedio de $ 1.2 millones al año en suministros para cada una de sus máquinas.
“Perderemos un montón de oportunidades si simplemente les damos dinero a los departamentos de salud para que establezcan programas sin tener una estrategia federal para que todos sepan lo que están haciendo”.
Las agencias de salud no solo necesitan dinero; también necesitan experiencia. La vigilancia requiere bioinformáticos altamente capacitados para convertir las largas cadenas de letras de una secuencia en información útil, así como personas que expliquen los resultados a los funcionarios y los convenzan de que conviertan las lecciones aprendidas en políticas.
Afortunadamente, la OAMD ha estado trabajando para apoyar a los departamentos de salud estatales y locales mientras intentan comprender sus datos de secuenciación, empleando bioinformáticos regionales para consultar con los funcionarios de salud pública y facilitando los esfuerzos de las agencias para compartir sus experiencias.
También está invirtiendo cientos de millones en la construcción y el apoyo de los propios programas de secuenciación de esas agencias, no solo para el covid, sino para todos los patógenos.
Pero muchas de esas agencias se enfrentan a la presión de secuenciar tantos genomas de covid como sea posible. Sin una estrategia coherente para recopilar y analizar datos, no está claro cuánta utilidad tendrán esos programas.
“Perderemos un montón de oportunidades si simplemente les damos dinero a los departamentos de salud para que establezcan programas sin tener una estrategia federal para que todos sepan lo que están haciendo”, dice Warmbrod.
Visiones iniciales, usurpadas
Mark Pandori es director del laboratorio de salud pública del estado de Nevada, uno de los programas que apoya la OAMD. Ha sido un firme defensor de la vigilancia genómica durante años. Antes de mudarse a Reno, dirigió el laboratorio de salud pública en el condado de Alameda, California, donde ayudó a ser pionero en un programa que usaba la secuenciación para rastrear cómo se transmitían las infecciones en los hospitales.
Convertir secuencias en datos utilizables es el mayor desafío para los programas de genómica de salud pública, dice.
“El CDC puede decir: ‘Ve a comprar un montón de equipo de secuenciación, haz un montón de secuenciación’. Pero no hace nada a menos que los consumidores de esos datos sepan cómo usarlos y cómo aplicarlos ”, dice. “Les hablo de la robótica que necesitamos para secuenciar las cosas todos los días, pero los departamentos de salud solo necesitan una forma sencilla de saber si los casos están relacionados”.
Cuando se trata de variantes, los laboratorios de salud pública están bajo muchas de las mismas presiones que enfrentan los CDC: todos quieren saber qué variantes están circulando, si pueden o no hacer algo con la información.
Pandori lanzó su programa de secuenciación de covid con la esperanza de reducir la mano de obra necesaria para investigar posibles brotes de covid, identificando rápidamente si los casos capturados cerca unos de otros estaban relacionados o eran coincidentes.
Su laboratorio fue el primero en América del Norte en identificar a un paciente reinfectado con covid-19, y luego encontró la variante B.1.351 en un hombre hospitalizado que acababa de regresar de Sudáfrica. Con el rastreo rápido de contactos, el departamento de salud pudo evitar que se propagara.
Pero los departamentos de salud del condado han alejado sus prioridades de esas investigaciones sobre el terreno en respuesta al enfoque público en la observación de variantes conocidas de preocupación, dice. Es un movimiento del que es bastante escéptico.
“Mi visión inicial de usarlo como una herramienta de investigación epidemiológica y de enfermedades ha sido usurpada al usar esto como una variante de exploración”, dice Pandori. “Es una especie de nueva fase en las pruebas de laboratorio. Hemos pasado de no tener suficientes pruebas, punto, a no tener suficiente secuenciación genética, supongo. Eso es lo que dice la gente ahora “.
(Pandori no es el único cuyos intereses de investigación se han visto obstaculizados por un enfoque en la vigilancia. Krueger creó el programa de secuenciación covid de LabCorp con la esperanza de estudiar cómo evolucionan las variantes en pacientes individuales. enviar a las diferentes bases de datos? ”, dice.)
Cada mes, el laboratorio de Pandori envía 40 muestras a los CDC, según lo solicitado. El equipo también secuencia 64 de sus propias muestras al día. Cuando no tienen suficientes muestras recientes, se sumergen en los archivos; hasta ahora han vuelto a las muestras de noviembre.
En cuanto a la secuenciación del 5% de los casos de Nevada, la mayoría de las pruebas en el estado las realizan laboratorios privados, que generalmente descartan las muestras antes de que puedan secuenciarse. “Las muestras que se analizan en laboratorios privados, o pruebas de antígenos, se pierden para la vigilancia”, dice.
Pandori dice que no ha tenido noticias de los CDC o del departamento de salud pública sobre datos variantes del programa de laboratorios de los CDC.
Hazlo porque tienes una pregunta
Los EE. UU. Pueden enfrentar dificultades únicas para conectar secuencias variantes con su comportamiento en el mundo real, pero cada sistema enfrenta sus propios desafíos. Incluso los países con sistemas nacionales de atención de la salud bien desarrollados están luchando por discutir la enorme cantidad de datos que se necesitarán para comprender realmente qué están haciendo estos cambios genéticos.
De hecho, son pocos los gobiernos que hacen el trabajo, y quizás solo uno lo hace con éxito a gran escala.
COG-UK, un consorcio de laboratorios académicos y gubernamentales en Gran Bretaña, organizó el primer gran esfuerzo de secuenciación de covid en el mundo y es ampliamente considerado la estrella brillante del campo. Sus científicos no solo han secuenciado casi el doble de muestras que en EE. UU., Sino que también fueron los primeros en identificar y caracterizar una variante con mayor transmisión.
“Hazlo porque tienes una pregunta. De lo contrario, deje de consumir todos nuestros reactivos de Illumina. Nuestras cadenas de suministro se han ido por el desagüe desde que EE. UU. Anunció que iban a aumentar la capacidad de secuenciación “.
Lo han hecho todo por menos de £ 50 millones ($ 69 millones), según Leigh Jackson, gerente de proyectos científicos del consorcio. “Es bastante emocionante comparar nuestros costos con lo que el sector privado está cobrando por este tipo de servicios”, dice, y señala que la mayor parte de la mano de obra proviene de laboratorios académicos, que principalmente les cobran por los materiales.
“De manera abrumadora, el objetivo número uno será la conciencia de las mutaciones de escape de la vacuna en el mundo real. Va a suceder. Debido a que ahora tenemos una cobertura y una capacidad tan amplias, deberíamos poder verlos con bastante rapidez ”, dice Jackson.
Ese trabajo es posible porque la salud pública y la medicina en el Reino Unido están nacionalizadas, por lo que las pruebas y los registros de vacunas están etiquetados con el número exclusivo del NHS de los pacientes. COG-UK solo necesita unos pocos acuerdos de intercambio de datos para vincular las 400.000 muestras que han secuenciado a listas de vacunas y datos de hospitales de alto nivel. Eso no quiere decir que combinar esos conjuntos de datos sea fácil; Actualmente, el grupo está construyendo un sistema optimizado para conectar todos los demás sistemas desconectados, automatizando la carga de nuevos datos y facilitando el acceso de los socios.
Jackson está feliz de escuchar acerca de la expansión de programas de secuenciación bien diseñados, pero está en desacuerdo con la secuenciación masiva realizada sin metas claramente definidas.
“No lo hagas porque sea un ganador de votos, o porque se vea bien, o porque haga feliz a la gente. Hágalo porque tiene una pregunta ”, dice. “Si no lo hace, deje de usar todos nuestros reactivos de Illumina. Nuestras cadenas de suministro se han ido por el desagüe desde que EE. UU. Anunció que iban a aumentar la capacidad de secuenciación “.
De la muestra al “¿Y qué?”
En salud pública, a diferencia de lo que ocurre en la investigación básica, el conocimiento es poder solo si viene con acción. Es lo que Quick de la Fundación Rockefeller llama “pasar de la muestra al ‘¿y qué?'”
Las secuencias deben estar conectadas a los datos de inmunización a gran escala para decir algo sobre la eficacia de la vacuna. Los responsables de la toma de decisiones deben responder a las variantes si es importante secuenciarlas. (En este momento, muchos estados de EE. UU. Están reabriendo cines y cenas en interiores, a pesar de la clara evidencia de que las cepas transmisibles están aumentando los casos en todo el país).
Warmbrod de Johns Hopkins espera que este dinero se utilice de forma proactiva, con la mirada puesta en el futuro, en lugar de de forma reactiva.
“Cuando vuelvo y miro documentos que tienen seis o siete años, es como, ‘Oh Dios, hemos sabido sobre este problema exacto durante años y no hicimos nada’”, dice. “Independientemente de las herramientas y la infraestructura que creemos ahora, se pueden utilizar para mucho más que solo covid”.
MacCannell siente lo mismo: “Nuestro papel es realmente descubrir cómo expandir la vigilancia genómica en todo el sistema de salud pública de EE. UU. De maneras que no sean solo específicas de covid. Queremos aprovechar las lecciones aprendidas y aplicarlas de manera amplia “.
Es beneficioso para todos si esta gran inyección de dinero se utiliza no solo en respuesta a una crisis, sino en preparación para la siguiente. Ofrece una oportunidad real para arreglar las fallas en nuestro sistema de salud pública y construir instituciones estables que superen las disparidades de salud, respondan enérgicamente a las amenazas potenciales y sigan funcionando en una crisis.
Al mismo tiempo, si los CDC van a aprovechar al máximo su función como agencia nacional de salud pública, deberían utilizar todos los recursos a su disposición, incluido este depósito masivo de secuencias variantes del mundo real, para rastrear el mundo real. comportamiento, como evadir la inmunidad inducida por la vacuna.
No hacerlo podría tener consecuencias mortales.
“Nos proponemos inmunizar al planeta y estoy bastante preocupado”, dice Quick. “Necesitamos compartir estos datos para no invertir una gran cantidad de tiempo y esfuerzo en inmunizar a la mayor cantidad de personas posible, solo para descubrir que fue mucho menos efectivo de lo que pensamos. Eso es más vidas perdidas y más credibilidad por las vacunas “.
Fuente: https://www.technologyreview.com/2021/04/05/1021782/cdc-variant-surveillance-1-75-billion-wasted