Un nuevo estudio ha identificado una enzima que juega un papel importante en la descomposición de proteínas innecesarias o dañadas en el corazón, un proceso importante para mantener la salud del corazón.
En el estudio, los investigadores descubrieron que los niveles bajos de una enzima llamada “peptidasa ubiquitina específica 5”, o USP5, conducen a la acumulación de proteínas en las células del músculo cardíaco, lo que desencadena un tipo de enfermedad cardíaca llamada miocardiopatía dilatada en modelos animales.
El estudio fue dirigido por el Instituto Max Planck de Investigación del Corazón y los Pulmones (MPI HLR) y contó con la participación de investigadores del Centro Randall de Biofísica Celular y Molecular del Centro de Excelencia en Investigación BHF del King’s College de Londres. Los resultados se publicaron en Science Advances .
Los poderes protectores de la USP5
Mantener el equilibrio de las proteínas nuevas y descomponer las viejas o defectuosas en el corazón es importante para la salud cardíaca. El cuerpo tiene fábricas especializadas de gestión de desechos (llamadas proteosomas) que descomponen las proteínas cuando se dañan o ya no son necesarias. Pero cuando este proceso falla, las proteínas pueden acumularse y afectar el funcionamiento del corazón, lo que conduce a enfermedades cardíacas.
Las enfermedades cardíacas causadas por la acumulación de proteínas “basura” no funcionales (proteinopatías) son causas comunes de insuficiencia cardíaca. No existen terapias causales para estas enfermedades. La identificación de nuevas vías para atacar la causa raíz -la acumulación de proteínas “basura” mal plegadas- podría aliviar muchas de estas afecciones”.
Profesor Mathias Gautel, profesor de cardiología molecular en King’s y coautor del estudio
Cuando las proteínas están listas para descomponerse, se las “marca” con un marcador molecular llamado ubiquitina para que puedan transportarse al proteosoma. Antes de que la proteína entre en el proteosoma, la etiqueta de ubiquitina se separa y se descompone, quedando lista para ser utilizada nuevamente. La USP5 desempeña un papel crucial en el reciclaje de la etiqueta de ubiquitina, asegurando un equilibrio entre la generación y la descomposición de las proteínas.
En la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos, los investigadores de MPI HLR demostraron que, en modelos de ratón, los niveles bajos de USP5 causan miocardiopatía dilatada, una afección en la que una o ambas cámaras del corazón se agrandan, lo que reduce su capacidad de contraerse.
“Mediante manipulación genética, desactivamos específicamente la USP5 en las células del músculo cardíaco de animales adultos. Cuando faltaba la USP5, los animales desarrollaban como resultado una miocardiopatía dilatada”, afirma la Dra. Silke Kreher, investigadora postdoctoral en MPI HLR y coautora principal del artículo.
“Mediante imágenes por resonancia magnética (IRM), demostramos que estos animales tenían corazones significativamente agrandados y una capacidad de bombeo severamente reducida”, añade Yvonne Eibach, investigadora doctoral en MPI HLR y coautora principal del artículo.
Los investigadores demostraron que cuando aumentaron los niveles de USP5 en cultivos celulares y modelos de miocardiopatía en ratones, las células cardíacas se limpiaron de la proteína “basura”. Los ratones con niveles elevados de USP5 pudieron afrontar mejor cuando sus corazones se sometieron a un mayor estrés por presión, que se observa en enfermedades como la hipertensión arterial. Estos experimentos se basaron en la experiencia del laboratorio de Gautel en el estudio de proteínas defectuosas implicadas en enfermedades cardíacas.
Un objetivo terapéutico potencial
“Nuestro estudio destaca por primera vez el papel del reciclaje de la cadena de ubiquitina en la miocardiopatía dilatada, en la que la USP5 es esencial. Suponemos que inhibir la pérdida de USP5 o aumentar terapéuticamente la concentración de USP5 en las células del músculo cardíaco reducirá la agregación de proteínas y, por lo tanto, al menos ralentizará la progresión de la enfermedad”, afirma el profesor Thomas Braun del MPI HLR, autor principal del estudio.
Los investigadores subrayan que es necesario realizar más investigaciones para determinar si la USP5 podría ser un objetivo para el desarrollo de fármacos. Como próximos pasos, los equipos planean investigar los mecanismos que conducen a la pérdida de proteína USP5 en la miocardiopatía dilatada.
“Si se pueden encontrar formas efectivas y prácticas de cambiar los niveles de USP5 en las células cardíacas, a partir de modelos celulares y animales, podría allanarse el camino para el desarrollo de nuevas terapias contra una amplia gama de enfermedades cardíacas”, añade el profesor Gautel.
Fuente: King’s College de Londres
Referencia de la revista:
- Eibach, Y., et al . (2025). La deubiquitinasa USP5 previene la acumulación de agregados proteicos en cardiomiocitos. Science Advances . doi.org/10.1126/sciadv.ado3852 .
